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Jun 17, 2023

Wirkung der oralen antimikrobiellen Prophylaxe auf Infektionen der Operationsstelle nach elektiver kolorektaler Operation: multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie

Orale Antibiotika vor einer Darmoperation? Ziel: Untersuchung, ob eine orale antimikrobielle Prophylaxe als Ergänzung zur intravenösen Antibiotikaprophylaxe postoperative Wundinfektionen reduziert

Orale Antibiotika vor einer Darmoperation?

ZielsetzungEs sollte untersucht werden, ob eine orale antimikrobielle Prophylaxe als Ergänzung zur intravenösen Antibiotikaprophylaxe Infektionen an der Operationsstelle nach einer elektiven kolorektalen Operation reduziert.

DesignMultizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie.

Einstellung11 Universitäts- und außeruniversitäre Krankenhäuser in Frankreich zwischen dem 25. Mai 2016 und dem 8. August 2019.

Teilnehmer926 Erwachsene sind für eine elektive kolorektale Operation vorgesehen.

InterventionDie Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine Einzeldosis von 1 g Ornidazol (n = 463) oder ein Placebo (n = 463) oral 12 Stunden vor der Operation, zusätzlich zu einer intravenösen antimikrobiellen Prophylaxe vor dem chirurgischen Schnitt.

Hauptzielparameter Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit einer postoperativen Wundinfektion innerhalb von 30 Tagen nach der Operation. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten einzelne Arten von Infektionen der Operationsstelle und schwerwiegende postoperative Komplikationen (Clavien-Dindo-Klassifikation Grad 3 oder höher) innerhalb von 30 Tagen nach der Operation.

Ergebnisse Von den 960 eingeschlossenen Patienten wurden 926 (96 %) in die Analyse einbezogen. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 63 Jahre und 554 (60 %) waren Männer. Eine Infektion der Operationsstelle innerhalb von 30 Tagen nach der Operation trat bei 60 von 463 Patienten (13 %) in der oralen Prophylaxegruppe und 100 von 463 (22 %) in der Placebogruppe auf (absolute Differenz −8,6 %, 95 %-Konfidenzintervall −13,5 % bis). −3,8 %; relatives Risiko 0,60, 95 %-Konfidenzintervall 0,45 bis 0,80). Der Anteil der Patienten mit tiefen Infektionen betrug 4,8 % in der oralen Prophylaxegruppe und 8,0 % in der Placebogruppe (absolute Differenz –3,2 %, 95 %-Konfidenzintervall –6,4 % bis –0,1 %). Der Anteil der Patienten mit Organrauminfektionen betrug 5,0 % in der oralen Prophylaxegruppe und 8,4 % in der Placebogruppe (absolute Differenz –3,4 %, –6,7 % bis –0,2 %). Schwere postoperative Komplikationen traten bei 9,1 % der Patienten in der oralen Prophylaxegruppe und bei 13,6 % in der Placebogruppe auf (absolute Differenz –4,5 %, –8,6 % bis –0,5 %).

AbschlussBei Erwachsenen, die sich einer elektiven kolorektalen Operation unterzogen, reduzierte die Zugabe einer Einzeldosis von 1 g Ornidazol im Vergleich zu Placebo vor der Operation die Infektionen an der Operationsstelle signifikant.

TestanmeldungClinicalTrials.gov NCT02618720.

Infektionen an der Operationsstelle gehören zu den häufigsten Infektionen im Gesundheitswesen1 und gehen mit einem Anstieg der Morbidität, der Wiedereinweisungsraten, der Mortalität und den zurechenbaren Gesundheitskosten einher.234 Bei Patienten, die sich einer kolorektalen Operation unterziehen, besteht ein besonderes Risiko für eine Infektion an der Operationsstelle, wobei die Inzidenzrate Berichten zufolge bis zu 20 % beträgt auf 26 %.56

Eine intravenöse antimikrobielle Prophylaxe sowohl gegen aerobe als auch anaerobe Bakterien wird empfohlen, um Infektionen der Operationsstelle nach einer kolorektalen Operation vorzubeugen.789 Mehrere große retrospektive Datenbankstudien101112 und Metaanalysen1314 berichteten, dass eine orale antimikrobielle Prophylaxe als Ergänzung zur intravenösen Antibiotikaprophylaxe dazu beitragen kann, Infektionen der Operationsstelle weiter zu reduzieren nach einer elektiven kolorektalen Operation. Die Ergebnisse waren jedoch umstritten, da in vielen dieser Studien zusätzlich zur mechanischen Darmvorbereitung orale Antibiotika eingesetzt wurden, sodass unklar war, ob die verringerte Infektion mit den oralen Antibiotika oder der zusätzlichen Verwendung einer Darmvorbereitung zusammenhängt. Darüber hinaus führte das Fehlen eines Nutzens einer mechanischen Darmvorbereitung im Vergleich zu keiner Darmvorbereitung sowie Bedenken hinsichtlich möglicher schädlicher Auswirkungen und Beschwerden für die Patienten zu Empfehlungen gegen den routinemäßigen Einsatz der Darmvorbereitung bei Dickdarmoperationen.1516 Darüber hinaus wurde eine randomisierte Studie mit 417 Patienten durchgeführt Hatte eine Dickdarmoperation durchgeführt, konnte kein Nutzen einer kombinierten oralen Antibiotikaprophylaxe und mechanischen Darmvorbereitung im Vergleich zu keiner Darmvorbereitung festgestellt werden.17

Ob eine orale antimikrobielle Prophylaxe eine Infektion der Operationsstelle nach einer kolorektalen Operation wirksam verhindert, bleibt unklar, da die Empfehlungen zwischen den Organisationen unterschiedlich sind.78 Eine kürzlich veröffentlichte Netzwerk-Metaanalyse randomisierter Studien zeigte, dass die Ergänzung einer oralen antimikrobiellen Prophylaxe zu intravenösen Antibiotika die beste Option zur Vorbeugung darstellt postoperative Wundinfektionen nach elektiven kolorektalen Eingriffen, was zu einer Reduzierung um mehr als 50 % führt; Dies deutet darauf hin, dass dieses Problem nicht endgültig gelöst ist.18 Die unterstützenden Beweise sind jedoch durch die Anzahl der eingeschlossenen Studien und Patienten begrenzt. Da Belege für einen klaren klinischen Nutzen fehlen, haben wir die COMBINE-Studie (Comparation of Intravenous versus Combined Oral and Intravenous Antimicrobial Prophylaxis) durchgeführt, um die Wirksamkeit der oralen antimikrobiellen Prophylaxe als Ergänzung zur intravenösen Antibiotikaprophylaxe zur Reduzierung von Infektionen an der Operationsstelle nach kolorektalen Operationen zu bewerten im Vergleich zu Placebo.

Wir haben von Mai 2016 bis August 2019 eine pragmatische, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie in 11 akademischen Lehr- und nichtakademischen Krankenhäusern in Frankreich durchgeführt. Das Studienprotokoll und der statistische Analyseplan wurden vor dem Ende der Einschreibung veröffentlicht.19 Geschrieben Vor der Aufnahme in die Studie wurde von allen in Frage kommenden Patienten eine Einverständniserklärung eingeholt. Ein unabhängiges Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium überwachte die Durchführung der Studie und überprüfte die vorläufigen Analyseergebnisse, so dass die Prüfer der Studie verblindet waren. Diese Studie folgte der Richtlinie „Consolidated Standards of Reporting Trials“ (CONSORT).

Teilnahmeberechtigt waren Erwachsene, bei denen eine elektive laparoskopische oder offene kolorektale Operation vorgesehen war. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie sich gleichzeitig einem chirurgischen Eingriff unterziehen mussten (z. B. Leberresektion bei Lebermetastasen), zum Zeitpunkt der Operation eine aktive bakterielle Infektion hatten oder innerhalb von zwei Wochen vor der Operation eine antimikrobielle Behandlung erhalten hatten, an einer entzündlichen Darmerkrankung litten oder einen Körper hatten Massenindex von 35 oder höher, hatten eine bekannte Allergie gegen β-Lactame oder Imidazol-Antibiotika, hatten eine chronische Nierenerkrankung (glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2), hatten eine bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Laktose oder Galaktose und waren schwanger oder Stillen. Die Zusatzdatei enthält die vollständige Liste der Ausschlusskriterien.

Geeignete Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) einer präoperativen oralen Dosis von Ornidazol – einem Nitroimidazol mit Wirkung gegen anaerobe Bakterien – oder einem Placebo zugeteilt. Die Randomisierung wurde zentral über ein spezielles, passwortgeschütztes webbasiertes System durchgeführt. Die Behandlungszuweisungen wurden unter Verwendung eines Minimierungsalgorithmus nach Versuchsort, chirurgischer Technik (laparoskopische oder offene Operation) und Hautantisepsis (Chlorhexidin-Alkohol oder alkoholische Povidon-Jod-Lösung) stratifiziert. Die Studienapotheker stellten Ornidazol und Placebo in identischen undurchsichtigen Blisterpackungen her. Alle anderen Mitarbeiter, darunter Prüfer und Forschungspersonal, klinisches Personal, Chirurgen und Patienten, waren sich der Studiengruppenzuordnungen nicht bewusst.

Die Patienten erhielten 12 Stunden vor der Operation eine Einzeldosis von 1 g Ornidazol oder Placebo oral. Eine Krankenschwester kontrollierte den Erhalt des Studienmedikaments. Alle Patienten erhielten die gleiche intravenöse antimikrobielle Prophylaxe mit einem Cephalosporin der zweiten Generation mit anaerober Aktivität (Cefoxitin 2 g), wie empfohlen2021, das allen Patienten mindestens 30 Minuten vor der Hautinzision verabreicht wurde, und intraoperativ erneut verabreicht, wenn der Eingriff zwei Stunden oder länger dauerte. Am 21. Juni 2018, nachdem 629 Patienten aufgenommen worden waren, änderte eine außerhalb der Studie durchgeführte Aktualisierung der französischen nationalen Richtlinien für die klinische Praxis zur Antibiotikaprophylaxe die vorherigen Empfehlungen erheblich und schlug die Zugabe einer einzelnen intravenösen Dosis von 1 g Metronidazol zu Cefoxitin vor.22 Die Daten Das Sicherheitsüberwachungsgremium, dessen Mitglieder keine Kenntnis von Behandlungszuweisungen und Ergebnisdaten hatten, empfahl nicht, die Studie abzubrechen oder ihr Verhalten zu ändern.

Das Personal vor Ort wurde angewiesen, den Darm vor einer Dickdarmoperation nicht vorzubereiten; Aufgrund des pragmatischen Charakters des Protokolls traf jedoch letztendlich der operierende Chirurg die Entscheidung, ob eine Darmvorbereitung durchgeführt werden sollte oder nicht. Für rektale Operationen wurden eine Darmvorbereitung und ein retrograder rektaler Einlauf am Tag vor der Operation empfohlen23 und entsprechend der Fachkenntnis des Personals an jedem Studienstandort und der routinemäßigen klinischen Praxis durchgeführt. Alle Patienten erhielten vor dem chirurgischen Schnitt eine Hautvorbereitung mit einem alkoholbasierten Antiseptikum. Alle Zentren folgten dem Protokoll zur verbesserten Erholung nach der Operation.24 Laparoskopische und offene Operationen waren erlaubt; die Technik war nicht standardisiert. Die zusätzliche Patientenversorgung folgte lokalen Protokollen und festgelegten Richtlinien.

Das primäre Ergebnis war der Anteil der Patienten mit einer Infektion an der Operationsstelle innerhalb von 30 Tagen nach der Operation, wie in den Kriterien der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten25 definiert und als oberflächliche Inzisions-, tiefe Inzisions- oder Organrauminfektion klassifiziert. Die operierenden Chirurgen beurteilten die Infektion der Operationsstelle während des Krankenhausaufenthalts und bei jedem Nachuntersuchungsbesuch. Bei Patienten, die vor dem 30. Tag entlassen wurden, führte das Studienpersonal wöchentliche Bewertungen im Rahmen strukturierter Telefoninterviews durch und arrangierte bei Verdacht auf eine Infektion persönliche klinische Bewertungen (siehe ergänzendes Material für weitere Einzelheiten). Wann immer möglich, wurden klinisch relevante mikrobiologische Proben kultiviert.

Zu den sekundären Endpunkten gehörte der Anteil der Patienten mit einzelnen Arten von Infektionen an der Operationsstelle; der Anteil der Patienten mit postoperativen Komplikationen, definiert als Clavien-Dindo-Klassifikation26; der Anteil der Patienten mit postoperativem systemischem Entzündungsreaktionssyndrom oder Sepsis oder septischem Schock innerhalb von 30 Tagen; postoperative kardiovaskuläre Komplikationen innerhalb von 30 Tagen; postoperative Atemwegskomplikationen innerhalb von 30 Tagen; postoperative akute Nierenschädigung innerhalb von 30 Tagen, definiert gemäß den Kriterien „Nierenerkrankung: Verbesserung der globalen Ergebnisse“; postoperative kardiovaskuläre Komplikationen (Arrhythmie, Myokardinfarkt und akutes Herzversagen) innerhalb von 30 Tagen; postoperative Anastomoseninsuffizienz, erneute Operation und chirurgische oder endoskopische Drainage innerhalb von 30 Tagen; die Zeit bis zum Beginn einer adjuvanten Chemotherapie; die Notwendigkeit ungeplanter Wiedereinweisungen ins Krankenhaus; unerwartete Aufnahme auf die Intensivstation; Dauer des Krankenhausaufenthaltes; krankenhausfreie Tage bis zum 30. Tag; und alle führen innerhalb von 30 und 90 Tagen nach der Operation zum Tod (Definitionen der Endpunkte finden Sie im Zusatzmaterial). Kliniker und Forschungspersonal, die die Zuweisungen der Studiengruppen nicht kannten, erhielten die Daten für Ergebnismessungen.

Unter der Annahme einer 15-prozentigen Rate an postoperativen Wundinfektionen unter Placebo5613 schätzten wir, dass die Einbeziehung von 920 Patienten eine Aussagekraft von 80 % bieten würde, um einen relativen Unterschied von 40 % zwischen den Gruppen in der Inzidenz des primären Endpunkts festzustellen (d. h. 15 % in der Placebo-Gruppe und in der Placebo-Gruppe). 9 % in der oralen Ornidazol-Gruppe),13 mit einem 5 %igen zweiseitigen Typ-I-Fehler. Wir haben die Stichprobengröße auf 960 Patienten erhöht, um einen Verlust von 5 % bei der Nachbeobachtung zu berücksichtigen. Wie im Studienprotokoll festgelegt, war nach der Aufnahme der ersten 460 Patienten eine Zwischenanalyse geplant. Das Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium empfahl nicht, die Studie abzubrechen, weshalb 960 Patienten eingeschlossen wurden.

Der geplante Ansatz zur statistischen Analyse ist an anderer Stelle veröffentlicht.19 Wir analysierten Daten in der modifizierten Intention-to-Treat-Population, die vorab als alle randomisierten Patienten definiert wurde, die ein Studienmedikament plus intravenöse antimikrobielle Prophylaxe erhielten, mit Ausnahme derjenigen, die ihre Einwilligung zurückzogen. Wir analysierten auch eine Pro-Protokoll-Population, die Patienten aus der modifizierten Intention-to-Treat-Population umfasste, mit Ausnahme derjenigen mit einem oder mehreren schwerwiegenden Protokollverstößen.

Zum Vergleich des primären Ergebnisses zwischen den beiden Gruppen wurde ein unbereinigter χ2-Test verwendet. Andere binäre Ergebnisse wurden je nach Bedarf mit einem unbereinigten χ2-Test oder dem exakten Fisher-Test getestet. Die Ergebnisse werden als absolute Unterschiede und relative Risiken mit 95 %-Konfidenzintervallen angegeben. Die multivariate logistische gemischte Regression wurde verwendet, um zusätzlich zu den Schichtungsvariablen vorab festgelegte Kovariaten mit einem bekannten Zusammenhang mit dem primären Ergebnis zu identifizieren (ausgewählt, wenn der P-Wert in der bivariablen Analyse <0,10 war). Wir haben die Multikollinearität zwischen Variablen durch Berechnung des Varianzinflationsfaktors und Verwendung des Farrar-Glauber-Tests bewertet. Das Akaike-Informationskriterium und das Bayes'sche Informationskriterium wurden berechnet und als Modelldiagnose verwendet, um zu bestimmen, wie gut sich die Modellanpassung nach der Hinzufügung von Kovariaten verbesserte. Angepasste Analysen wurden unter Verwendung der robusten Zufallseffekt-Poisson-verallgemeinerten linearen gemischten Modellregression mit robuster Varianz für binäre Ergebnisse,27 des multinomialen logistischen gemischten Modells für kategoriale Ergebnisse und der linearen gemischten Regression für kontinuierliche Ergebnisse durchgeführt, wobei der Studienort ein zufälliger Effekt war. Die Zeit bis zum Ereignis wurde zwischen den beiden Gruppen mithilfe der Kaplan-Meier-Methode verglichen. Zur Schätzung der Gefahrenverhältnisse und der entsprechenden 95 %-Konfidenzintervalle wurde ein marginales Cox-Proportional-Hazards-Modell verwendet. Die proportionale Hazard-Hypothese wurde mithilfe des Schoenfeld-Tests und der Darstellung von Residuen bewertet.

Wir führten zwei vorab festgelegte Untergruppenanalysen des primären Ergebnisses in Untergruppen mit mechanischer Darmvorbereitung versus ohne und mit Dickdarmchirurgie versus Rektumchirurgie durch. Interaktionsterme im Random-Effect-Regressionsmodell wurden verwendet, um die Heterogenität des Effekts zwischen Untergruppen zu testen.

Es wurde eine Post-hoc-Analyse durchgeführt, um einen Unterschied in der Behandlungswirkung während der Durchführung der Studie in Bezug auf die Veröffentlichung der Aktualisierung der französischen Leitlinien (vor und nach der Veröffentlichungsaktualisierung) zu testen. Wir haben auch eine Post-hoc-Analyse durchgeführt, um einen möglichen Behandlungseffekt zu untersuchen, der sich aus der Nichteinhaltung der Darmvorbereitung ergibt. Bei den Analysen sekundärer Endpunkte oder Untergruppen wurde keine Korrektur für Mehrfachtests vorgenommen. Für alle Endpunkte wurde eine vollständige Fallanalyse durchgeführt. Ausfälle haben wir nicht kompensiert. Ein zweiseitiger P-Wert von <0,05 wurde als Hinweis auf statistische Signifikanz angesehen. Alle Analysen wurden mit der Stata-Software Version 15.0 (StataCorp) erstellt.

Abgesehen von der Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor der Teilnahme waren Patienten und Mitglieder der Öffentlichkeit nicht an der Gestaltung oder Durchführung dieser Studie beteiligt, da es zu Beginn der Studie nicht üblich war, dass sie an der Gestaltung wissenschaftlicher Studien beteiligt waren. Patienten werden konsultiert, um bei der Verbreitung der Studienergebnisse zu helfen.

Vom 25. Mai 2016 bis zum 8. August 2019 gaben 960 Patienten ihre Einverständniserklärung ab und wurden in die Studie aufgenommen: 479 wurden nach dem Zufallsprinzip einer oralen Prophylaxe und 481 einem Placebo zugewiesen. Nach dem Absetzen (16 Patienten in der oralen Prophylaxegruppe und 18 in der Placebogruppe) wurden 926 Patienten (463 der oralen Prophylaxe und 463 der Placebogruppe) in die Analyse einbezogen (Abb. 1). Ausgangsmerkmale beider Gruppen, mit Ausnahme von Männern und koronarer Herzkrankheit, die beide in der Placebogruppe häufiger auftraten, und andere Aspekte des perioperativen Managements waren vergleichbar (Tabelle 1 und Tabelle 2, siehe auch Ergänzungstabelle S1). In der Gesamtpopulation unterzogen sich 64 % der Patienten einer Kolonresektion und 36 % einer Rektumresektion; 74 % der chirurgischen Eingriffe wurden laparoskopisch durchgeführt. Von den 597 Patienten (301 in der oralen Prophylaxegruppe und 296 in der Placebogruppe), die sich einer Dickdarmoperation unterzogen, erhielten 103 (17,3 %) eine Darmvorbereitung (53 Patienten in der oralen Prophylaxegruppe und 50 Patienten in der Placebogruppe). Die durchschnittliche Zeit von der oralen Prophylaxe oder Placebo bis zum Hautschnitt betrug 13 Stunden und von der intravenösen antimikrobiellen Prophylaxe bis zum Hautschnitt 37 Minuten, ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen.

Teilnehmerfluss durch das Studium. Die Pro-Protokoll-Population umfasste Patienten aus der modifizierten Intention-to-Treat-Population, mit Ausnahme derjenigen mit einem oder mehreren schwerwiegenden Protokollverstößen

Ausgangsmerkmale der Teilnehmer einer modifizierten Intention-to-Treat-Population. Sofern nicht anders angegeben, handelt es sich bei den Werten um Zahlen (Prozentsätze).

Chirurgische und andere perioperative Merkmale von Teilnehmern einer modifizierten Intention-to-Treat-Population. Sofern nicht anders angegeben, handelt es sich bei den Werten um Zahlen (Prozentsätze).

Bei 60 von 463 Patienten (13,0 %) unter oraler Prophylaxe und bei 100 von 463 Patienten (21,6 %) unter Placebo traten innerhalb von 30 Tagen nach der Operation Infektionen der Operationsstelle auf (absolute Differenz −8,6 %, 95 %-Konfidenzintervall −13,5 % bis −3,8). %; relatives Risiko 0,60, 95 %-Konfidenzintervall 0,45 bis 0,80). Die Ergänzungstabelle S2 zeigt die Ergebnisse der zugehörigen univariablen und multivariablen Analysen. Das Ergebnis wurde durch die Anpassung der Stratifizierungsvariablen und Kovariaten nicht beeinflusst (angepasstes relatives Risiko 0,62, 95 %-Konfidenzintervall 0,44 bis 0,46) (siehe Ergänzungstabelle S3). Ähnliche Ergebnisse wurden in der Pro-Protokoll-Population erzielt (siehe Ergänzungstabellen S4–S6). Abbildung 2 zeigt die Zeitspanne bis zur Infektion der Operationsstelle.

Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeit einer Infektion der Operationsstelle (modifizierte Intention-to-Treat-Population). Rohdaten zur Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeit einer Infektion an der Operationsstelle wurden 30 Tage nach der Operation zensiert (Risikoverhältnis mit oraler Prophylaxe versus Placebo 0,57, 95 %-Konfidenzintervall 0,43 bis 0,78). Das Cox-Proportional-Hazards-Modell wurde nicht angepasst

Tabelle 3 zeigt vordefinierte sekundäre Ergebnisse. Es wurden signifikante Unterschiede zwischen der oralen Prophylaxe- und der Placebo-Gruppe hinsichtlich des Auftretens von tiefen Infektionen (4,8 % gegenüber 8,0 %; relatives Risiko 0,54, 95 %-Konfidenzintervall 0,31 bis 0,92) und Organrauminfektionen (5,0 % gegenüber 8,4 %; 0,53, 0,31 bis) festgestellt 0,91). Angepasste Analysen ergaben ähnliche Ergebnisse (siehe Ergänzungstabelle S3). Weniger Patienten in der oralen Prophylaxegruppe als in der Placebogruppe entwickelten innerhalb von 30 Tagen nach der Operation schwerwiegende Komplikationen (Clavien-Dindo-Grad ≥3) (relatives Risiko 0,67, 0,46 bis 0,96). In ähnlicher Weise wurden klinisch bedeutsame Unterschiede zwischen den Gruppen bei Anastomoseninsuffizienz und Sepsis oder septischem Schock festgestellt (Tabelle 3). Der Tod innerhalb von 30 Tagen unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nicht. Der Prüfarzt berichtete in keiner der Gruppen über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch die Studienmedikamente. Die Ergänzungstabelle S7 zeigt das Spektrum der bei Patienten mit postoperativer Wundinfektion isolierten Erreger.

Primäre und sekundäre Ergebnisse der Teilnehmer einer modifizierten Intention-to-Treat-Population. Sofern nicht anders angegeben, handelt es sich bei den Werten um Zahlen (Prozentsätze).

Es bestand eine Heterogenität zwischen der oralen Prophylaxe- und der Placebo-Gruppe sowie der Darmvorbereitung für eine Infektion an der Operationsstelle (9,8 % vs. 29,3 %; Unterschied –19,6 % (95 %-Konfidenzintervall –28,1 % bis –11,1 %) bei Patienten, die eine mechanische Darmvorbereitung erhielten, und 14,5 % v 17,5 %; Differenz −2,9 % (−8,8 % bis 2,8 %) bei Patienten, die keine mechanische Darmvorbereitung erhielten; P für Interaktion=0,006) (Abb. 3). Wir fanden keine Hinweise auf einen unterschiedlichen Effekt je nach Art der Operation (Kolon- versus Rektumresektion; P für Interaktion = 0,49).

Relative Risiken mit 95 %-Konfidenzintervallen für den primären Endpunkt einer postoperativen Wundinfektion innerhalb von 30 Tagen nach der Operation in der oralen Prophylaxegruppe und der Placebogruppe, bei allen Patienten und in den beiden vordefinierten Untergruppen. Die Breiten der Konfidenzintervalle für Subgruppenanalysen wurden nicht an die Multiplizität angepasst und sollten nicht zur Ableitung definitiver Behandlungseffekte verwendet werden. Die mechanische Darmvorbereitung bestand aus Polyethylenglykol oder Senna-Lösung

Wir fanden keine signifikante Wechselwirkung zwischen den Behandlungsgruppen im Zusammenhang mit der Aktualisierung der französischen Leitlinien (vor und nach der Veröffentlichungsaktualisierung) für Infektionen an der Operationsstelle (P für Wechselwirkung = 0,87) (siehe ergänzende Materialien).

Wir haben auch eine Post-hoc-Analyse durchgeführt, um einen möglichen Behandlungseffekt zu untersuchen, der sich aus der Nichteinhaltung der Darmvorbereitung ergibt. Ähnliche Ergebnisse wie bei der Primäranalyse wurden in einer Protokollanalyse gefunden, bei der alle Patienten (30 Patienten in der oralen Prophylaxegruppe und 35 Patienten in der Placebogruppe) ausgeschlossen wurden, die die Darmvorbereitung nicht vollständig einhielten (12,7 % vs. 22 %; unbereinigtes relatives Risiko). 0,58, 95 %-Konfidenzintervall 0,43 bis 0,78; angepasstes relatives Risiko 0,59, 95 %-Konfidenzintervall 0,46 bis 0,77). Der Nachweis eines Behandlungseffekts hätte auf eine unkontrollierte Verwechslung hindeuten können.

In dieser multizentrischen, pragmatischen, doppelblinden, randomisierten Studie mit Patienten, die sich einer elektiven kolorektalen Operation unterzogen, führte die Zugabe einer Einzeldosis von 1 g Ornidazol 12 Stunden vor der Operation als Ergänzung zur intravenösen Antibiotikaprophylaxe zu einer im Vergleich dazu deutlich geringeren Rate an Infektionen an der Operationsstelle innerhalb von 30 Tagen nach der Operation mit Placebo. Im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, hatten Teilnehmer, denen orale Prophylaxe verabreicht wurde, ein um 40 % geringeres relatives Risiko einer Infektion der Operationsstelle; Darüber hinaus kam es in der Gruppe mit oraler Prophylaxe seltener zu anderen sekundären Folgen, einschließlich schwerwiegender postoperativer chirurgischer Komplikationen (33 % geringeres relatives Risiko). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Wirkung der oralen Prophylaxe im Vergleich zu Placebo hauptsächlich auf eine Verringerung der Häufigkeit tiefer und organraumbedingter postoperativer Wundinfektionen zurückzuführen ist.

Die Gesamtinzidenz von Infektionen an der Operationsstelle war in unserer Studie (17,3 %) etwas höher als angenommen, stimmte jedoch mit den in früheren Studien gemeldeten Raten überein (zwischen 7 % und 26 %).561728 Eine mögliche Erklärung ist der Anteil rektaler Eingriffe von 35,5 % diese Studie. Eine rektale Resektion ist mit einem höheren Risiko für Anastomoseninsuffizienz und Infektionen der Operationsstelle verbunden, als nach einer intraperitonealen Kolonresektion zu erwarten wäre.29

Frühere Metaanalysen randomisierter Studien haben gezeigt, dass die Verwendung oraler Antibiotika, ob allein oder in Kombination mit mechanischer Darmvorbereitung, mit geringeren Raten von Infektionen der Operationsstelle verbunden ist.131430 Diese Studien hatten jedoch mehrere Einschränkungen, einschließlich der hauptsächlichen Verwendung offener Operationen , was möglicherweise mit einem größeren Risiko einer Infektion der Operationsstelle verbunden ist als eine laparoskopische Operation,31 und in vielen dieser Studien die postoperative Fortsetzung der Antibiotikaprophylaxe – eine Strategie, die nicht mehr empfohlen wird.32 Auch die oralen Antibiotika, Dosierungen, und die zeitlichen Abläufe variierten in den einzelnen Studien, was es schwierig machte, die Ergebnisse in die klinische Praxis zu übertragen. Für die orale Prophylaxe wurden bereits mehrere Antibiotika-Regime evaluiert.13 Obwohl häufig Nitroimidazol-Derivate in Kombination mit Aminoglykosiden eingesetzt wurden, gibt es keine eindeutigen Belege dafür, welche bevorzugte Art und Dosierung oraler Antibiotika vor einer kolorektalen Operation eingesetzt werden sollte.8 Antibiotika mit dem engstmöglichen Spektrum sollten eingesetzt werden, um möglichst wenig unbeabsichtigte Schäden an der endogenen Mikroflora hervorzurufen, die eine natürliche Resistenz gegen die Kolonisierung bietet, und das Entstehen resistenter Organismen zu reduzieren. In unserer Studie untersuchten wir die Wirkung einer einzelnen präoperativen oralen Dosis von 1 g Ornidazol, dessen Wirkungsspektrum sich auf die meisten im Dickdarm und im Rektum vorkommenden Anaerobier erstreckt und dessen Eliminationshalbwertszeit länger ist als bei anderen Nitroimidazol-Derivaten (insbesondere Metronidazol). ) – dessen pharmakokinetisches Profil die Verabreichung einer Einzeldosis am Tag vor der Operation ermöglicht und das weit verbreitet ist. Darüber hinaus wurden in unserer Studie keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse verzeichnet.

Ein wesentlicher Bestandteil der Kontroverse um die orale antimikrobielle Prophylaxe ist der Einsatz mechanischer Darmvorbereitung. In unserer pragmatischen randomisierten Studie wurde die Darmvorbereitung gemäß der aktuellen Praxis durchgeführt, die besagt, dass eine Darmvorbereitung vor einer Kolonoperation vermieden werden sollte, bei Patienten mit Rektumresektionen jedoch von Vorteil sein könnte.23 Der Behandlungseffekt zeigte jedoch Heterogenität, was darauf hindeutet, dass dies bei Patienten der Fall ist Patienten, die eine mechanische Darmvorbereitung erhielten, könnten mit Placebo (im Vergleich zu Ornidazol) mit einem erhöhten Risiko einer Infektion der Operationsstelle verbunden sein. Bei Patienten, die keiner Darmvorbereitung unterzogen wurden, fanden wir keine Hinweise auf einen Unterschied im Risiko einer Infektion der Operationsstelle zwischen Placebo und Ornidazol. Schließlich scheint die Kombination von Ornidazol und mechanischer Darmvorbereitung mit dem geringsten Risiko einer Infektion der Operationsstelle verbunden zu sein. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie stehen im Gegensatz zu denen der jüngsten MOBILE-Studie bei Patienten mit elektiver Dickdarmresektion, bei der die mechanische und orale antibiotische Darmvorbereitung im Vergleich zu keiner Darmvorbereitung nicht mit einer geringeren Rate an Infektionen an der Operationsstelle oder der Gesamtmorbidität verbunden war.17 In einer anderen multizentrischen, einfach verblindeten, randomisierten Studie mit 565 Patienten, die keine Darmvorbereitung erhielten, war eine orale Antibiotikaprophylaxe mit einer verringerten Rate an Infektionen der Operationsstelle verbunden; Diese Studie umfasste jedoch keine Rektumchirurgie.33 In unserer Studie unterschieden sich die Auswirkungen der oralen Prophylaxe in der vorab festgelegten Untergruppenanalyse nicht zwischen den Gruppen, die sich einer Dickdarmoperation und einer Rektumoperation unterzogen. Die Anzahl der Patienten, die sich einer rektalen Operation unterzogen, war jedoch zu gering, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen.89

Zu den Stärken unserer Studie gehören die große Stichprobengröße und das multizentrische und pragmatische Design unter Beibehaltung der üblichen Pflege, einschließlich der Einhaltung des Programms zur frühen Genesung nach der Operation. Darüber hinaus war unsere Studie im Gegensatz zu zuvor verfügbaren veröffentlichten Studien nicht auf Dickdarmoperationen beschränkt, sodass die Ergebnisse auf die kolorektale Chirurgie insgesamt übertragbar waren.

Auch Einschränkungen müssen berücksichtigt werden. Erstens könnten Protokollabweichungen die Analysen verzerrt haben. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass die Nichteinhaltung der zugewiesenen Studienintervention die Ergebnisse beeinflusst hat, da die Per-Protocol-Analyse, von der diese Patienten ausgeschlossen wurden, die primäre Analyse stützte. Die mechanische Darmvorbereitung könnte möglicherweise die Schätzung des Behandlungseffekts in unserer Studie verzerrt haben. Bei einer Analyse, bei der Patienten ausgeschlossen wurden, die sich nicht vollständig an die Darmvorbereitung hielten, waren unsere Ergebnisse jedoch robust. Zweitens haben wir während der Studie nicht alle Co-Interventionen bewertet, die das Risiko einer Infektion der Operationsstelle beeinflusst haben könnten, wie z. B. Blutzuckerkontrolle oder präoperatives Baden während der Testphase. Die Studie war jedoch verblindet und die Randomisierung erfolgte stratifiziert; Es ist weniger wahrscheinlich, dass ein Ungleichgewicht bei den Co-Interventionen die Ergebnisse beeinflusst hat. Drittens: Obwohl Cefoxitin sowohl aerobe als auch anaerobe Aktivität aufweist, könnte seine Verwendung zur intravenösen Antibiotikaprophylaxe aufgrund der zunehmenden Resistenz von Anaerobiern (einschließlich Bacteroides) gegenüber Cephalosporinen der zweiten Generation nicht optimal gewesen sein. Dies kann die externe Validität einschränken, da die aktuellen Richtlinien für die präoperative Prophylaxe eine verbesserte anaerobe Abdeckung vorsehen. Ob die Wirkung der oralen antimikrobiellen Prophylaxe auf eine verbesserte anaerobe Abdeckung oder auf eine zusätzliche Verringerung der Keimbelastung durch orale Antibiotika zurückzuführen ist, bedarf einer weiteren Bewertung. Viertens hatte ein Drittel der Teilnehmer eine rektale Operation. Obwohl der Ausschluss von Teilnehmern, die für eine rektale Operation in Frage kamen, das Studiendesign verbessert hätte, wollten wir bewerten, ob der Interventionseffekt bei allen kolorektalen Eingriffen konsistent wäre. Die Untergruppenanalyse deutete darauf hin, dass eine orale Antibiotikaprophylaxe für Patienten mit Eingriffen im Dickdarm und Rektum gleichermaßen vorteilhaft sein könnte. Eine weitere erwartete Einschränkung aufgrund möglicher pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen war der Ausschluss von Patienten mit einem Body-Mass-Index von 35 oder höher, obwohl bei adipösen Patienten ein erhöhtes Risiko einer Infektion der Operationsstelle besteht. Die Ausgangsmerkmale der Teilnehmer unserer Studie, einschließlich des mittleren Body-Mass-Index, waren jedoch denen der Teilnehmer früherer Studien ähnlich. Schließlich muss noch die Generalisierbarkeit auf Populationen untersucht werden, die nicht in die Studie einbezogen wurden, beispielsweise Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen.

In dieser großen pragmatischen multizentrischen Studie bei Patienten, die sich einer elektiven kolorektalen Operation unterzogen, führte die Verwendung einer oralen antimikrobiellen Prophylaxe mit einer oralen Einzeldosis von 1 g Ornidazol im Vergleich zu Placebo als Ergänzung zur intravenösen Antibiotikaprophylaxe innerhalb von 30 Jahren zu einer deutlich geringeren Rate an Infektionen an der Operationsstelle Tage nach der Operation.

Eine intravenöse antimikrobielle Prophylaxe wird bei Patienten empfohlen, die sich einer kolorektalen Operation unterziehen – einer Patientengruppe, bei der ein besonderes Risiko für Infektionen der Operationsstelle besteht

In einer aktuellen Netzwerk-Metaanalyse wurde festgestellt, dass der Einsatz einer oralen antimikrobiellen Prophylaxe zusätzlich zu intravenösen Antibiotika bei Patienten, die sich einer kolorektalen Operation unterzogen, mit einer statistisch signifikanten Reduzierung von Infektionen an der Operationsstelle verbunden war

Die Belege für diese Feststellung sind jedoch nach wie vor begrenzt

Im Vergleich zu Placebo führte die orale antimikrobielle Prophylaxe mit einer Einzeldosis von 1 g Ornidazol 12 Stunden vor der Operation als Ergänzung zur intravenösen Antibiotikaprophylaxe innerhalb von 30 Tagen zu deutlich weniger Infektionen an der Operationsstelle

Diese Studie wurde für alle Zentren vom South-Est VI Committee for the Protection of Research Subjects (ID: 2015-002559-84) und der französischen Nationalen Agentur für Medizin und Gesundheitsproduktsicherheit genehmigt.

Anonymisierte Daten über die einzelnen Teilnehmer werden auf begründete Anfrage an Forscher weiterer Studien weitergegeben. Anfragen zur Datenfreigabe werden im Einklang mit den Datenzugriffs- und Datenfreigaberichtlinien des Universitätsklinikums Clermont-Ferrand bearbeitet.

Eine Liste mit Mitgliedern der COMBINE-Studiengruppe finden Sie in den ergänzenden Materialien.

Mitwirkende: Ef und SJ sind gemeinsame Erstautoren. Für die Durchführung der Studie erhielt EF vom französischen Gesundheitsministerium Fördermittel. Er ist der Bürge und übernimmt die volle Verantwortung für die Arbeiten. EF und CPB haben die Studie konzipiert. EF, SJ, JCL und CPB haben die Studie entworfen. MG, MV, YP, KS, GL, AO, YEA, PC, AD, SL, ML und JP haben die Daten erfasst. EF, SJ, ADJ und BP analysierten und interpretierten die Daten. EF und SJ haben den ersten Entwurf geschrieben und gleichermaßen zu diesem Manuskript beigetragen. Alle Autoren haben das Manuskript kritisch überarbeitet und die endgültige Fassung genehmigt. Der Hauptautor (EF) bestätigt, dass das Manuskript eine ehrliche, genaue und transparente Darstellung der berichteten Studie ist; dass keine wichtigen Aspekte der Studie ausgelassen wurden; und dass alle aufgeführten Autoren die Autorenkriterien erfüllen und dass keine anderen, die diese Kriterien erfüllen, ausgelassen wurden.

Weitere Mitwirkende: Justine Bourdier (Forschungstechnikerin) und Dominique Morand (administrative Unterstützung, Abteilung für klinische Forschung in Clermont-Ferrand).

Finanzierung: Diese Studie wurde durch einen Zuschuss des französischen Gesundheitsministeriums im Rahmen seines Programms für klinische Forschung (PHRC-14-0060) und durch das Universitätsklinikum Clermont-Ferrand finanziert. Die Geldgeber spielten keine Rolle bei der Prüfung des Studiendesigns oder bei der Sammlung, Analyse oder Interpretation von Daten, der Erstellung des Berichts oder der Entscheidung, den Artikel zur Veröffentlichung einzureichen.

Konkurrierende Interessen: Alle Autoren haben das einheitliche Offenlegungsformular des ICMJE unter www.icmje.org/disclosure-of-interest/ ausgefüllt und erklären: Die Studie wurde durch einen Zuschuss des französischen Gesundheitsministeriums im Rahmen seines klinischen Forschungsprogramms und von Clermont finanziert. Universitätskrankenhaus Ferrand; EF berichtet, dass er Beratungshonorare von Drager Medical, GE Healthcare und Edwards Lifesciences sowie Honorare für Präsentationen von Baxter außerhalb der eingereichten Arbeit erhalten hat; SJ berichtet, dass er außerhalb der eingereichten Arbeit Beratungshonorare von Drager Medical, Fisher & Paykel Healthcare, Fresenius Xenios, Medtronic, Baxter und Mindray erhalten hat; SL gibt an, Beratungshonorare von Vifor Pharma und Alexys Sante sowie Honorare für Vorträge von Vifor Pharma, Pharmacosmos, Pfizer und Masimo außerhalb der eingereichten Arbeit erhalten zu haben; ML berichtet, dass er von Gilead, Ambu und LFB außerhalb der eingereichten Arbeit Beratungshonorare erhalten hat; AO gibt an, Beratungshonorare von LFB, Orion Pharma, Vifor Pharma, Nordic Pharma und iSEP sowie Honorare für Vorträge von Orion Pharma, Nordic Pharma und LFB außerhalb der eingereichten Arbeit erhalten zu haben. Die Autoren geben an, in den letzten drei Jahren keine finanziellen Beziehungen zu Organisationen zu haben, die an der eingereichten Arbeit interessiert sein könnten, und keine anderen Beziehungen oder Aktivitäten, die den Anschein erwecken könnten, die eingereichte Arbeit beeinflusst zu haben.

Der Hauptautor (EF) bestätigt, dass das Manuskript eine ehrliche, genaue und transparente Darstellung der berichteten Studie ist; dass keine wichtigen Aspekte der Studie ausgelassen wurden; und dass alle Abweichungen von der geplanten (und ggf. registrierten) Studie erläutert wurden

Verbreitung an Teilnehmer und verwandte Patienten und öffentliche Gemeinschaften: Nach der Veröffentlichung werden die Ergebnisse dieser Studie über verschiedene Kanäle, wie Blogs, Pressemitteilungen, an geeignete Zielgruppen, einschließlich teilnehmender chirurgischer Abteilungen, Wissenschaftler, Kliniker und die breite Öffentlichkeit, verbreitet. und soziale Medien. Die Ergebnisse wurden auch bei der Französischen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin vorgestellt und dienen als Unterstützung für die Aktualisierung der französischen Leitlinien.

Provenienz und Peer-Review: Nicht in Auftrag gegeben; extern begutachtet.

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