Blog

Jun 09, 2023

Zeitpunkt der Hypoxie-PET/CT-Bildgebung nach 18F

Scientific Reports Band 12, Artikelnummer: 21746 (2022) Diesen Artikel zitieren 940 Zugriffe 3 Altmetric Metrics-Details Positronenemissionstomographie (PET)/Computertomographie (CT) mit dem Radiotracer

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 21746 (2022) Diesen Artikel zitieren

940 Zugriffe

3 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/Computertomographie (CT) unter Verwendung des Radiotracers 18F-Fluoromisonidazol (FMISO) wird häufig zur Abbildung von Tumorhypoxie eingesetzt und ist von Interesse, um bei der Entwicklung neuartiger Hypoxie-Modifikatoren und bei der Planung der Bestrahlungsbehandlung zu helfen. Der optimale Zeitpunkt der hypoxischen Bildgebung nach der Injektion (Pi) bleibt jedoch fraglich. Daher untersuchten wir die Korrelation zwischen hypoxiebedingten quantitativen Werten in der FMISO-PET, die bei 2 und 4 h pi bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) erfasst wurden. Patienten mit resektablem NSCLC nahmen an der klinischen ATOM-Studie (NCT02628080) teil, in der die hypoxiemodifizierenden Wirkungen von Atovaquon untersucht wurden. Es wurden zweistündige und vierstündige FMISO-PET/CT-Bilder verglichen, die bei Studienbeginn und vor der Operation (n = 58) aufgenommen wurden. Kohorte 1 (n = 14) erhielt eine Atovaquon-Behandlung, während Kohorte 2 (n = 15) keine Behandlung erhielt. Spearmans Rangkorrelationskoeffizienten (ρ) bewerteten die Beziehung zwischen Hypoxie-bezogenen Metriken, einschließlich standardisiertem Aufnahmewert (SUV), Tumor-Blut-Verhältnis (TBR) und hypoxischem Tumorvolumen (HV), definiert durch Voxel mit TBR ≥ 1,4. Da der primäre bildgebende Studienendpunkt zur Bewertung der Wirkung von Atovaquon auf die Tumorhypoxie bei Patienten mit NSCLC die Veränderung der Tumor-HV gegenüber dem Ausgangswert war, wurde dies auch bei Patienten (n = 20) mit ausreichenden Ausgangswerten nach 2 und 4 Stunden bewertet Scannen Sie HV, um Veränderungen zuverlässig zu messen (vordefiniert als ≥ 1,5 ml). Die Tumoren wurden mithilfe von MATLAB in vier Unterregionen oder Entfernungskategorien unterteilt: Rand, Außen, Innen und Mitte. Bei den Tumoren insgesamt wurde eine starke Korrelation (P < 0,001) für SUVmax ρ = 0,87, SUVmean ρ = 0,91, TBRmax ρ = 0,83 und TBRmean ρ = 0,81 zwischen 2- und 4-Stunden-Scans beobachtet. Der Tumor-HV korrelierte mäßig (P < 0,001) mit ρ = 0,69 zwischen 2- und 4-Stunden-Scans. In Tumorunterregionen nahm die Korrelation von HV jedoch vom Zentrum ρ = 0,71 zum Rand ρ = 0,45 ab (P < 0,001). Die SUV-, TBR- und HV-Werte waren bei 4-Stunden-Scans durchweg höher als bei 2-Stunden-Scans, was auf einen besseren Tracer-Hintergrund-Kontrast hinweist. Beispielsweise betrugen für TBRmax der Mittelwert, der Median und der Interquartilbereich 1,9, 1,7 und 1,6–2,0 2-Stunden-Pi bzw. 2,6, 2,4 und 2,0–3,0 4-Stunden-Pi. Unsere Ergebnisse belegen, dass FMISO-PET-Scans 4 h pi durchgeführt werden sollten, um die Tumorhypoxie bei NSCLC zu beurteilen.

Studienregistrierung: ClinicalTrials.gov, NCT02628080. Registriert am 12.11.2015, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02628080.

Die Prognose von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ist trotz Fortschritten bei der Bereitstellung mehrerer Behandlungsmodalitäten schlecht. Solide Tumoren wie NSCLC sind im Allgemeinen auf ein dysfunktionales Gefäßsystem für die Sauerstoffversorgung angewiesen1. In Verbindung mit ihrem hohen Stoffwechselbedarf führt dies zu einer Tumorhypoxie. Es ist allgemein bekannt, dass Tumorhypoxie eine Resistenz gegen zahlreiche Krebsbehandlungen hervorruft, und dies gilt insbesondere für die Strahlentherapie (RT)2. Es besteht daher großes Interesse an der Bildgebung der Tumorhypoxie, um neuartige Hypoxiemodifikatoren als Radiosensibilisatoren zu entwickeln und die Planung der Strahlenbehandlung zu steuern.

Chapman et al. 1981 wurde erstmals eine Tumorhypoxie mit molekularer Bildgebung und Nitroimidazolverbindungen nachgewiesen3. Diese exogenen und Hypoxie-spezifischen Marker werden in normoxischen Zellen reduziert und erneut oxidiert, aber in hypoxischen Zellen wird ihr Nitroradikalanion weiter reduziert und die Verbindungen binden kovalent (und irreversibel) an intrazelluläre Makromoleküle. Wenn die pO2-Werte sinken, nimmt der Grad der Reduktion zu und pO2-Werte unter 10 mgHg lösen diese Reduktion aus4.

Zu den PET-Radiotracern gehören Nitroimidazolverbindungen wie EF55, FAZA6, FMISO7,8, HX49, FETNIM10 und Nicht-Nitroimidazolverbindungen wie ATSM11. Seit seiner Entwicklung im Jahr 198912 wurde FMISO in zahlreichen präklinischen und klinischen Studien7,8,13,14 als die vielversprechendste Methode zur Quantifizierung von Hypoxie identifiziert und ist bis heute der am häufigsten untersuchte Hypoxie-Tracer15,16. Valk et al.7 und Koh et al.8 wiesen erstmals darauf hin, dass FMISO die Hypoxieerkennung bei menschlichen Tumoren ermöglicht. Rasey et al.14 zeigten außerdem die Sensitivität von FMISO als Hypoxiemarker und validierten die Variabilität, das Vorhandensein und die Prävalenz von Tumorhypoxie bei 37 Patienten. Wichtig ist, dass Gagel et al.17 über eine Korrelation zwischen FMISO-Aufnahme und Eppendorf-pO2-Sondenmessungen berichteten, was darauf hindeutet, dass der Tracer repräsentativ für intrazellulären pO2 ist, und dies wurde bei FDG18 nicht beobachtet. Darüber hinaus wurden statistisch signifikante Korrelationen zwischen der FMISO-Aufnahme und HIF-1α19 sowie der immunhistochemischen Färbung mit Pimonidazol gezeigt20. Es wurde außerdem nachgewiesen, dass FMISO Hypoxie im klinischen Umfeld bei verschiedenen Tumorarten erkennen kann, darunter Kopf-Hals-Krebs (H&N)14, NSCLC21, Brustkrebs22, Gliom23 und Weichteilsarkom24.

FMISO ist ein lipophiles Molekül und diffundiert passiv durch Zellmembranen. Als Nitroimidazol-Verbindung wird FMISO unter normoxischen Bedingungen reversibel reduziert, erneut oxidiert und diffundiert aus der Zelle. Im Gegensatz dazu wird FMISO unter hypoxischen Bedingungen weiter reduziert, was zu seiner irreversiblen und kovalenten Bindung an intrazelluläre Makromoleküle führt. Die FMISO-Bindung erfolgt mit Geschwindigkeiten, die umgekehrt proportional zu den pO2-Werten in den Zellen sind, und ihre Aufnahme nimmt deutlich zu, wenn die Sauerstoffkonzentration auf Werte sinkt, bei denen auch die Sauerstoffanreicherungsrate (OER) und damit die Strahlungsreaktion des Tumors abnimmt25.

Passive Diffusion führt dazu, dass sich FMISO langsam aus normoxischen Zellen löst und sich langsam in hypoxischen Zellen ansammelt. Aufgrund des geringen Tracer-Hintergrund-Kontrasts ist daher eine Bildgebung der Hypoxie zu späten Zeitpunkten erforderlich26. Kobayashi et al. zeigten, dass 4 Stunden nach der Injektion (Pi) bei Patienten mit einem Hirntumor dem 2-Stunden-Pi vorzuziehen war27. Studien zur statischen Bildgebung von Lungenkrebs mit FMISO-PET ergaben Scans nach mindestens 2 Stunden pi28,29. Darüber hinaus wurden mehrere quantitative Werte in FMISO-PET bei 4 h pi als reproduzierbar gemeldet30. Ob diese Werte jedoch bei 2- und 4-h-Pi gleichwertig sein könnten, ist ungewiss. Bei H&N-Krebs haben Abolmaali et al. gaben an, dass Scans, die 4 Stunden nach der FMISO-Injektion durchgeführt wurden, einen größeren Kontrast zeigten als die Scans, die 2 Stunden nach der FMISO-Injektion durchgeführt wurden31, während Kawamura et al. berichteten über eine signifikante Korrelation zwischen den quantitativen Werten bei 2- und 4-h32. Daher muss der optimale Zeitpunkt nach der Injektion zur Abbildung der NSCLC-Tumorhypoxie mit FMISO noch bestätigt werden.

In dieser Studie stellten wir die Hypothese auf, dass hypoxiebezogene Messwerte aus FMISO-PET-Scans, die bei 2 Stunden pi durchgeführt wurden, mit den Werten von FMISO-PET-Scans, die bei 4 Stunden pi im Zusammenhang mit NSCLC durchgeführt wurden, korrelieren könnten. Damit sollte untersucht werden, ob ähnliche Ergebnisse bei 2 h pi erzielt werden können, um die Patientenerfahrung und praktische Aspekte des FMISO-Scannens zu verbessern. Das Ziel bestand daher darin, die Beziehung zwischen quantitativen Werten in der FMISO-PET zu bewerten, die bei Patienten mit NSCLC nach 2 und 4 Stunden pi erhalten wurden.

Patienten mit resektablem NSCLC wurden für die offene, nicht randomisierte, zwei Kohorten umfassende klinische ATOM-Studie (NCT02628080, registriert am 12.11.2015) rekrutiert, die gemäß den Bestimmungen der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien zur guten klinischen Praxis abgeschlossen wurde. Die ethische Genehmigung wurde vom National Research Ethics Service Committee South Central Oxford B (16/SC/0012) eingeholt. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Patienten in Kohorte 1 (n = 14) erhielten zweimal täglich orales Atovaquon (Wellvone, 750 mg/5 ml mikronisierte Suspension, GlaxoSmithKline). Die Patienten wurden gebeten, Atovaquon zusammen mit fetthaltiger Nahrung oral einzunehmen, um die Absorption zu unterstützen. Patienten in Kohorte 2 (n = 15) erhielten kein Atovaquon. Geeignete Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, hatten eine pathologische oder radiologische Diagnose von NSCLC, waren für eine chirurgische Resektion vorgesehen, hatten eine Erkrankung mit einem Durchmesser von > 2 cm und hatten einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–2. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie bekannte Inhibitoren der Elektronentransportkette einnahmen. Trotz einer Dominanz von Männern bei unbehandelten Patienten waren die wichtigsten klinischen Merkmale in beiden Kohorten gut ausgewogen. Ausführliche Informationen zum Studiendesign und den Ausgangsmerkmalen der Patienten finden Sie in Ref. 33. Die klinischen Merkmale der Patienten sind in Tabelle 1 von Ref. 34 aufgeführt.

Die Bildaufnahme in Einzelbettposition mit Fokus auf den Tumor wurde mit GE Discovery 690 oder 710 PET-CT-Scannern (GE Healthcare) für 10 Minuten 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung von 18F-Fluoromisonidazol (FMISO) (hergestellt von der University of Cambridge) durchgeführt. mit einer Aktivität von 370 MBq. Der Vorläufer (1-(2′-Nitro-1′-imidazolyl)-2-O-tetrahydropyranyl-3-O-toluenesulfonylpropandiol, NITTP) wurde von Advanced Biochemical Compounds (ABX) verwendet und die Synthese von FMISO wurde auf a durchgeführt FASTlab-Synthesemodul (GE Healthcare) gemäß den Anweisungen des Herstellers. Das Produkt wurde dann durch Filtration durch einen sterilen Millex-GV-Filter mit 0,22 µm (Merck Millipore)35 sterilisiert.

Derselbe Scanner wurde für die beiden Besuche jedes Patienten mit Basisscans und präoperativen Scans für mit Atovaquon behandelte und unbehandelte Patienten verwendet. CT-Bilder ermöglichten eine Schwächungskorrektur und Lokalisierung. Alle PET-Bilder wurden mit einem Bayes'schen Penalised-Likelihood-Algorithmus, Q.Clear (GE Healthcare), unter Verwendung eines Beta-Werts von 40036 rekonstruiert. Wie bei früheren Arbeiten wurde für die vorgestellte Analyse keine Atembewegungskorrektur durchgeführt38. Bei den Patienten in Kohorte 1 lag der mittlere Abstand zwischen den Bildgebungszeitpunkten bei 13,5 (IQR 10,75–14) Tagen, abhängig von ihrem geplanten Operationstermin. Bei Patienten in Kohorte 2 lag die mittlere Zeitspanne zwischen den Bildgebungszeitpunkten bei 14 (IQR 7–14) Tagen.

Tumore auf 4-Stunden-Hypoxie-PET-CT-Bildern wurden von einem erfahrenen Radiologen manuell auf dem CT-Bild umrandet und in das mitregistrierte PET-Bild kopiert. Zwei-Stunden-Bilder wurden mit dem Hermes Hybrid Viewer (Hermes Medical Solutions AB) streng in 4-Stunden-Bildern registriert (CT-zu-CT), gefolgt von einer manuellen Anpassung (Anpassung an die Tumorregion), falls erforderlich. Die Tumorumrisse auf den 4-Stunden-Bildern wurden verwendet, um Tumore auf den jeweiligen 2-Stunden-Bildern abzugrenzen. Eine Matrix, die alle Voxelkoordinaten (x, y, z) zusammen mit dem jeweiligen standardisierten Radiotracer-Aufnahmewert (SUVvoxel) pro Voxel enthielt, wurde zunächst für jedes umrissene Tumorvolumen extrahiert, wie zuvor beschrieben34.

Der mittlere Hintergrund-SUV (SUVmean Background) wurde ermittelt, indem Blut (unter Verwendung einer kreisförmigen Region of Interest (ROI) mit 10 mm Durchmesser auf mindestens zehn aufeinanderfolgenden axialen PET-Schnitten) im zentralen Teil der absteigenden Aorta umrissen wurde, wobei der Mittelwert der Durchschnitt war aller umrissenen Voxel. Um das hypoxische Volumen (HV) zu messen, wurde der SUV jedes Tumorvoxels durch den mittleren SUV-Hintergrund dividiert, um den Wert des Tumor-zu-Blut-Verhältnisses (TBRvoxel) pro Voxel zu bestimmen:

Wie von Koh et al.8 beschrieben und zuvor veröffentlicht33,37, wurden Voxel mit einem TBR von 1,4 oder mehr als hypoxisch eingestuft.

Auf den 2-Stunden- und 4-Stunden-Bildern aller 29 Patienten wurden verschiedene Messgrößen zur Beschreibung der Hypoxie berechnet, darunter maximale TBR (TBRmax), mittlere TBR (TBRmean), maximale SUV (SUVmax), mittlere SUV (SUVmean) und HV bei Tumoren insgesamt und in Tumorsubregionen. Da der primäre bildgebende Studienendpunkt zur Bewertung der Wirkung von Atovaquon auf die Tumorhypoxie bei Patienten mit NSCLC die Veränderung der Tumor-HV gegenüber dem Ausgangswert war, wurde dies auch bei Patienten (n = 20) mit ausreichender Ausgangs-HV zur zuverlässigen Messung der Veränderung beurteilt ( vordefiniert als HV ≥ 1,5 ml)33,37 in 2- und 4-Stunden-Bildern.

Der firmeneigene MATLAB-Code (Version R2021a, MathWorks, Natick, MA, USA) wurde zunächst verwendet, um den Abstand jedes Tumorvoxels zum nächstgelegenen Rand des umrissenen Tumors zu berechnen. Die Voxelabmessungen auf PET-CT-Bildern betrugen 2,7 × 2,7 × 3,3 mm3. Die Voxel wurden dann in vier Unterregionen oder Distanzkategorien unterteilt: Rand (die äußerste Hülle der Voxel), außen (Voxelmitte bis zu 5,5 mm des Tumorumrisses), innen (Voxelmitte zwischen 5,5 und 11 mm des Tumorumrisses). und zentral (Voxelzentrum mehr als 11 mm innerhalb der Tumorkontur), im Einklang mit einer früheren PET-Studie zur FMISO-Aufnahme bei fortgeschrittenem NSCLC38.

Für statistische Analysen wurde IBM SPSS Statistics (Version 27) verwendet. Die Normalität der Daten wurde mithilfe des Shapiro-Wilk-Tests überprüft. Für alle bewerteten Hypoxie-Metriken wurden Mittelwert, Median und Interquartilbereich (IQR) angegeben. Spearmans Rangkorrelationskoeffizienten (ρ) wurden für die Korrelationsanalyse von TBRmax, TBRmean, SUVmax, SUVmean und Tumor-HV bei 2- und 4-Stunden-Scans angegeben. Für jede Distanzkategorie wurde der Chi-Quadrat-Homogenitätstest verwendet, um die Signifikanz der Änderungen vor und nach Atovaquon in den Voxelanteilen jeder Region zu bewerten. Die prozentuale Veränderung des Tumor-HV wurde zwischen den Studienbesuchen für jeden Patienten berechnet. Ein AP-Wert < 0,05 wurde als signifikant angesehen.

Die ethische Genehmigung wurde vom National Research Ethics Service Committee South Central Oxford B (16/SC/0012) eingeholt. Die Studiendurchführung entsprach allen behördlichen Anforderungen und entsprach vollständig den Bestimmungen der Deklaration von Helsinki und den Richtlinien zur guten klinischen Praxis.

Veränderungen der Tumorhypoxie wurden gemäß dem aktuellen Praxisstandard mithilfe einer 4-Stunden-Hypoxie-PET-CT analysiert. Wir haben untersucht, ob ähnliche TBR-Ergebnisse bei 2 h pi erzielt werden können, um die Patientenerfahrung und praktische Aspekte des FMISO-Scannens zu verbessern. Daher wurde die Beziehung zwischen hypoxiebedingten quantitativen Werten in FMISO-PET, die 2 und 4 Stunden nach der Tracer-Injektion erhalten wurden, untersucht.

Die Korrelationen der SUVmax-, SUVmean-, TBRmax- und TBRmean-Werte in Tumoren insgesamt und in Regionen auf FMISO-Hypoxie-PET-CT-Scans nach 2 und 4 Stunden wurden analysiert (n = 58 Scans im Vergleich nach 2 und 4 Stunden für alle 29 Patienten, einschließlich). Erstbesuche und Besuche vor der Operation). Insgesamt waren die Spearman-Rangkorrelationskoeffizienten (ρ) der Parameter wie folgt: SUVmax (ρ = 0,87), SUVmean (ρ = 0,91), TBRmax (ρ = 0,83) und TBRmean (ρ = 0,81). Obwohl die Mittelwerte dieser quantitativen Werte bei 2-Stunden-Scans niedriger waren als bei 4-Stunden-Scans, korrelierten die Werte zwischen den Scans stark (P < 0,001) (Tabelle 1, Abb. 1). Die hypoxiebedingten quantitativen Werte korrelierten auch in Tumorregionen bei 2- und 4-Stunden-Scans stark (Ergänzungstabelle 1).

Streudiagramme der SUV- und TBR-Werte in Tumoren insgesamt auf FMISO-2-Stunden- und FMISO-4-Stunden-Hypoxie-PET-CT-Scans für alle Patienten (Basisuntersuchungen und Besuche vor der Operation eingeschlossen).

Insgesamt betrug der Spearman-Rangkorrelationskoeffizient (ρ) des Tumor-HV bei allen Patienten bei 2- und 4-Stunden-Scans 0,69 (P < 0,001). In den verschiedenen Tumorregionen war ρ ebenfalls relativ niedriger und nahm von der Mitte (0,71) zum Rand (0,45) ab (P < 0,001) (Tabelle 2). Bei den SUV- und TBR-Werten waren die Mittelwerte der HVs bei 4-Stunden-Scans höher als bei 2-Stunden-Scans.

Da die Veränderung des HV des Tumors der wichtigste bildgebende Endpunkt der Studie zur Bewertung der Wirkung von Atovaquon auf die Tumorhypoxie bei Patienten mit NSCLC war, wurde die prozentuale Veränderung des HV gegenüber dem Ausgangswert anhand einer 2-stündigen und 4-stündigen FMISO-PET-CT bewertet scannt. Es wurden nur 20 Patienten eingeschlossen, die sowohl bei ihrem 2- als auch bei ihrem 4-Stunden-Basisscan ausreichend HV (≥ 1,5 ml) aufwiesen, um Veränderungen zuverlässig zu erkennen.

Eine Abnahme der HV um 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert wurde als bedeutsame Abnahme der HV angesehen, wie bereits beschrieben32,34. Bei drei behandelten Patienten (27 %) und vier (44 %) unbehandelten Patienten wurden Diskrepanzen bei bedeutenden Veränderungen der HV beobachtet, da die HV bei 4-Stunden-Scans zunahm und bei 2-Stunden-Scans abnahm oder umgekehrt (Abb. 2). Bei acht (73 %) der mit Atovaquon behandelten Patienten kam es laut 4-Stunden-Scans insgesamt zu einer deutlichen Abnahme der HV gegenüber dem Ausgangswert, wohingegen neun (82 %) der behandelten Patienten bei 2-Stunden-Scans eine signifikante Verringerung zeigten. Nur zwei (22 %) unbehandelte Patienten hatten bei 4-Stunden-Scans eine Gesamtreduktion der HV von mindestens 10 %, im Gegensatz zu fünf (56 %) unbehandelten Patienten gemäß 2-Stunden-Scans. Obwohl die SUV- und TBR-Werte bei 2- und 4-Stunden-FMISO-PET-CT-Scans stark korrelierten, zeigte die Beurteilung der Veränderung des Tumor-HV gegenüber dem Ausgangswert Unterschiede zwischen den Scans auf.

Prozentuale Änderung des hypoxischen Tumorvolumens gegenüber dem Ausgangswert bei FMISO-2-Stunden- und FMISO-4-Stunden-Hypoxie-PET-CT-Scans für alle Patienten mit ausreichend (≥ 1,5 ml) HV bei ihren Basisscans, um Veränderungen zuverlässig zu erkennen (n = 20).

Um das Patientenerlebnis und die praktischen Aspekte des FMISO-PET-Scans zu verbessern, haben wir untersucht, ob die Hypoxie-bezogenen Messwerte bei PET-Scans bei 2- und 4-Stunden-Pi ähnlich sein könnten

Es wurde eine starke Korrelation für die Werte SUVmax, SUVmean, TBRmax und TBRmean zwischen 2- und 4-Stunden-Scans beobachtet. Dies stand im Gegensatz zu der relativ schwächeren Korrelation der HVs zwischen den Scans, insbesondere in Tumorunterregionen, und den beobachteten Diskrepanzen bei der prozentualen Änderung der HV gegenüber dem Ausgangswert. Insbesondere könnte HV im Gegensatz zu TBR allein die Grundlage für die Erhöhung der RT-Dosis oder die Behandlungsplanung bilden. In dieser Studie wurde die räumliche Korrelation der hypoxischen Voxel nicht untersucht, was für die RT-Planung im Hinblick auf das „Dose Painting“ von Bedeutung wäre, um hypoxischen Teilregionen eine höhere Strahlungsdosis zuzuführen. Die Mittelwerte für SUV, TBR und HV waren nach 4 Stunden deutlich höher als nach 2 Stunden pi. Tatsächlich dringt FMISO durch passive Diffusion in die Zellen ein und wird dann in einem zweistufigen Prozess reduziert. Die FMISO-Bindung wird in Gegenwart von Sauerstoff umgekehrt und wird in Abwesenheit von Sauerstoff irreversibel in der Zelle eingeschlossen. Aufgrund der langsamen Clearance und Lipophilie des Tracers in normoxischen Geweben nimmt die Visualisierung hypoxischer Regionen mit FMISO daher Zeit in Anspruch. Angesichts des geringeren Tumor-HV- und Tracer-Gewebe-Kontrasts bei 2-Stunden-Scans als bei 4-Stunden-Scans ist die Beurteilung der HV-Änderung nach 2 Stunden möglicherweise weniger genau als nach 4 Stunden pi. Ein geringerer Tracer-Gewebe-Kontrast bedeutet auch dass ein höherer Grenzwert erforderlich sein könnte, um die Änderung der HV zu diesem Zeitpunkt zuverlässig messen zu können.

Wir kamen daher zu dem Schluss, dass die Durchführung einer Hypoxie-PET-Untersuchung nach 4 Stunden pi bei Patienten mit NSCLC angemessener erscheint als nach 2 Stunden. Darüber hinaus hatten neun Patienten (31 %), darunter drei behandelte und sechs unbehandelte Patienten, bei 2-Stunden-Scans nicht genügend Ausgangs-HV (d. h. < 1,5 ml), um die Veränderung des Tumor-HV gegenüber dem Ausgangswert zuverlässig zu messen, wohingegen sie nach 4 Stunden einen ausreichenden HV hatten -h scannt. Dies wäre ein weiteres Argument für das Scannen bei 4 Stunden und nicht bei 2 Stunden pi, insbesondere beim Testen neuartiger Hypoxiemodifikatoren.

Eine kürzlich durchgeführte Studie berichtete über eine sehr starke Korrelation (n = 20 Patienten, ρ ≥ 0,96) zwischen allen hypoxiebezogenen quantitativen Werten, die bei 2-stündigen und 4-stündigen FMISO-PET-Scans ermittelt wurden, und unterstützte die Verwendung der FMISO-PET-Bildgebung nach 2 Stunden H&N-Krebs32. Zusätzlich zur Auswertung der SUVmean-, SUVmax-, TBRmean- und TBRmax-Werte zwischen den Scans verglich diese Gruppe das metabolische Tumorvolumen und die gesamte Läsionshypoxie, um die Tumorhypoxie zu definieren, anstelle der üblichen HV-Metrik, die normalerweise Voxel mit TBR ≥ 1,4 umfasst. Unsere Studie zeigte Unterschiede in der HV zwischen 2-Stunden- und 4-Stunden-Scans. Die Autoren weisen auch darauf hin, dass die Diskrepanz zwischen ihrer Studie und anderen, die beispielsweise die hohe Reproduzierbarkeit von SUVmax, TBR und HV bei 4 Stunden p.i30 zeigten. sowie der höhere Kontrast der FMISO-PET-Scans, die nach 4 Stunden im Vergleich zu 2 Stunden und 31 Jahren erfasst wurden, könnten auf einen Unterschied in der Analysemethodik (absolute Werte gegenüber Korrelationen) und auf die höhere Empfindlichkeit ihrer PET-Scanner zurückzuführen sein. Unsere Studie, in der für die Analyse auch Bilder eines empfindlichen PET-Scanners und Rangkorrelationen nach Spearman verwendet wurden, unterstützte jedoch die Aufnahme von PET-Scans nach 4 Stunden für NSCLC aufgrund des besseren Bildkontrasts, in Übereinstimmung mit zuvor veröffentlichten Beweisen30,31. Hier wurden auch Veränderungen der Hypoxie-bezogenen Kennzahlen in Tumorunterregionen, nicht nur bei Tumoren insgesamt, bewertet.

Darüber hinaus könnten Unterschiede in der Bildgebung von Hypoxie mithilfe von Tracern wie FMISO bei verschiedenen Tumortypen auf Unterschiede in der Tumorhistologie zurückzuführen sein (z. B. Plattenepithelkarzinom versus Adenokarzinom). Das Ausmaß der Hypoxie kann auch zwischen den Tumorarten variieren, da in Studien Unterschiede bei den Elektrodenmessungen des pO2 zwischen verschiedenen Tumorarten festgestellt wurden39.

Da eine kürzere Wartezeit für die Hypoxie-PET-Bildgebung erhebliche praktische und logistische Vorteile für radiologische Abteilungen hätte und für Patienten akzeptabler wäre, wurden kürzlich die Tracer HX440,41 und DiFA41,42 entwickelt und könnten dadurch möglicherweise kürzere Hypoxie-PET-Erfassungszeiten ermöglichen ihre größere Hydrophilie. Eine formelle Untersuchung dieser Tracer ist jedoch in klinischen Studien erforderlich.

Unser Vergleich hypoxiebedingter quantitativer Werte bei FMISO-PET-Scans nach 2 und 4 Stunden beinhaltete mehrere Einschränkungen. Zunächst gingen wir davon aus, dass die SUVmax-, SUVmean-, TBRmax-, TBRmean- und HV-Metriken auf 4-Stunden-Bildern zutreffen, und verwendeten sie als Referenz für den Vergleich mit 2-Stunden-Bildern. Zweitens könnte die Bewegung des Patienten die Registrierung von 2-Stunden-Scans mit 4-Stunden-Scans beeinflusst haben. Die Bildregistrierung wurde daher für jeden einzelnen Scan manuell überprüft. Drittens wurden Scans einer kleinen Anzahl von Patienten analysiert, die FMISO zur Hypoxie-PET-Bildgebung erhielten. Allerdings ist die Anzahl der Patienten für diese Kategorie von bildgebenden Untersuchungen relativ groß und stellt eine der höchsten bei einem einzelnen Tumortyp dar, die es bisher gab. Kooperationsinitiativen, wie z. B. Bildarchive, können zur Standardisierung der verwendeten Methodik beitragen.

In dieser Studie verglichen wir 4-stündige und 2-stündige FMISO-PET-Scans, um zu beurteilen, ob die Aufnahmezeit der Hypoxie-Bildgebung bei NSCLC-Patienten verkürzt werden könnte. Kürzere Akquisitionen würden die Integration der Hypoxie-PET-Bildgebung in auf Hypoxie ausgerichtete Therapieversuche und möglicherweise die Einführung in die künftige routinemäßige klinische Anwendung erleichtern. Eine gute Korrelation für Hypoxie-bezogene Metriken zwischen 2- und 4-Stunden-Scans wurde auf der Ebene des gesamten Tumors und der Subregionen beobachtet. Es gab jedoch Unterschiede in der HV-Beurteilung zwischen den beiden Zeitpunkten auf der Ebene des gesamten Tumors und der Subregion. Insgesamt sprechen unsere Ergebnisse angesichts des besseren Tracer-Hintergrund-Kontrasts bei 4 h pi dafür, dass zu diesem Zeitpunkt Scans durchgeführt werden sollten, um die Tumorhypoxie bei NSCLC zu beurteilen.

Die Daten sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

2,2-Dihydroxymethyl-3-[18F]fluorpropyl-2-nitroimidazol

[18F]-2-(2-nitro-1[H]-imidazol-1-yl)-N-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-acetamid

Fluor-18

[18F]-Fluorazomycinarabinofuranosid

[18F]-Fluordesoxyglucose

[18F]-Fluormisonidazol

Kopf und Hals

Hypoxisches Volumen

[18F]-Flortanidazol

Interquartilbereich

Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Sauerstoffverstärkungsverhältnis

Positronen-Emissions-Tomographie

Nacheinspritzung

Partialdruck von Sauerstoff

Region von Interesse

Strahlentherapie

Standardisierter Aufnahmewert

Maximaler SUV

Mittlerer SUV

Hintergrund bedeutet SUV

Tumor-Blut-Verhältnis

Maximaler TBR

Mittlere TBR

Wilson, WR & Hay, MP Targeting von Hypoxie in der Krebstherapie. Nat. Rev. Cancer 11(6), 393–410 (2011).

Artikel CAS Google Scholar

Eales, KL, Hollinshead, KE & Tennant, DA Hypoxie und metabolische Anpassung von Krebszellen. Onkogenese 5(1), e190 (2016).

Artikel CAS Google Scholar

Chapman, JD, Franko, AJ & Sharplin, J. Ein Marker für hypoxische Zellen in Tumoren mit potenzieller klinischer Anwendbarkeit. Br. J. Cancer 43(4), 546–550 (1981).

Artikel CAS Google Scholar

Gross, MW et al. Kalibrierung der Misonidazol-Markierung durch gleichzeitige Messung der Sauerstoffspannung und Markierungsdichte in mehrzelligen Sphäroiden. Int. J. Cancer 61(4), 567–573 (1995).

Artikel CAS Google Scholar

Ziemer, LS et al. Nichtinvasive Bildgebung von Tumorhypoxie bei Ratten unter Verwendung des 2-Nitroimidazols 18F-EF5. EUR. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 30(2), 259–266 (2003).

Artikel CAS Google Scholar

Sorger, D. et al. [18F]Fluoroazomycinarabinofuranosid (18FAZA) und [18F]Fluoromisonidazol (18FMISO): Eine vergleichende Studie ihrer selektiven Aufnahme in hypoxischen Zellen und PET-Bildgebung in experimentellen Rattentumoren. Nukl. Med. Biol. 30(3), 317–326 (2003).

Artikel CAS Google Scholar

Valk, PE et al. Hypoxie bei menschlichen Gliomen: Demonstration durch PET mit Fluor-18-Fluormisonidazol. J. Nucl. Med. 33(12), 2133–2137 (1992).

CAS Google Scholar

Koh, WJ et al. Bildgebung von Hypoxie in menschlichen Tumoren mit [F-18]Fluormisonidazol. Int. J. Radiat. Onkol. Biol. Physik. 22(1), 199–212 (1992).

Artikel CAS Google Scholar

van Loon, J. et al. PET-Bildgebung von Hypoxie mit [18F]HX4: Eine Phase-I-Studie. EUR. J. Nucl. Med. Mol. Bildgebung 37(9), 1663–1668 (2010).

Artikel Google Scholar

Yang, DJ et al. Entwicklung von F-18-markiertem Fluorerythronitroimidazol als PET-Mittel zur Bildgebung von Tumorhypoxie. Radiology 194(3), 795–800 (1995).

Artikel CAS Google Scholar

Lewis, JSLR, Dehdashti, F., Grigsby, PW, Welch, MJ & Siegel, BA Ein bildgebender Vergleich von 64Cu-ATSM und 60Cu-ATSM bei Krebs des Gebärmutterhalses. J. Nucl. Med. 49, 1177–1182 (2008).

Artikel Google Scholar

Rasey, JS et al. Radioaktiv markiertes Fluoromisonidazol als bildgebendes Mittel bei Tumorhypoxie. Int. J. Radiat. Onkol. Biol. Physik. 17(5), 985–991 (1989).

Artikel CAS Google Scholar

Rasey, JSCJ, Hofstrand, PD, Muzi, M., Graham, MM & Chin, LK Bestimmung der hypoxischen Fraktion in einem Rattengliom durch Aufnahme von radioaktiv markiertem Fluoromisonidazol. Strahlen. Res. 153, 84–92 (2000).

Artikel ADS CAS Google Scholar

Rasey, JS et al. Quantifizierung der regionalen Hypoxie in menschlichen Tumoren mit Positronenemissionstomographie von [18F]Fluormisonidazol: Eine Vortherapiestudie mit 37 Patienten. Int. J. Radiat. Onkol. Biol. Physik. 36(2), 417–428 (1996).

Artikel CAS Google Scholar

Imam, SK Übersicht über Positronen-Emissions-Tomographie-Tracer zur Bildgebung von Tumorhypoxie. Krebsbiother. Radiopharm. 25(3), 365–374 (2010).

Google Scholar

Padhani, AR et al. Bildgebende Sauerstoffversorgung menschlicher Tumoren. EUR. Radiol. 17(4), 861–872 (2007).

Artikel Google Scholar

Gagel, BRP et al. pO2-Polarographie versus Positronenemissionstomographie ([18F] Fluormisonidazol, [18F]-2-Fluor-2'-desoxyglucose). Strahlenther. Onkol. 180, 616–622 (2004).

Artikel Google Scholar

Zimny, M. et al. FDG – ein Marker für Tumorhypoxie? Ein Vergleich mit [18F]Fluormisonidazol und pO2-Polarographie bei metastasiertem Kopf- und Halskrebs. EUR. J. Nucl. Med. Mol. Bildgebung 33(12), 1426–1431 (2006).

Artikel CAS Google Scholar

Bentzen, L. et al. Tumoroxygenierung, bewertet durch 18F-Fluormisonidazol-PET und polarographische Nadelelektroden in menschlichen Weichteiltumoren. Radiother. Onkol. 67(3), 339–344 (2003).

Artikel CAS Google Scholar

Dubois, LLW et al. Bewertung der Hypoxie in einem experimentellen Rattentumormodell durch [18F]Fluoromisonidazol-PET und Immunhistochemie. Br. J. Krebs. 91, 1947–1954 (2004).

Artikel CAS Google Scholar

Cherk, MH et al. Fehlende Korrelation der hypoxischen Zellfraktion und der Angiogenese mit der Glukosestoffwechselrate bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs, beurteilt durch 18F-Fluoromisonidazol und 18F-FDG-PET. J. Nucl. Med. 47(12), 1921–1926 (2006).

CAS Google Scholar

Cheng, J. et al. 18F-Fluoromisonidazol PET/CT: Ein potenzielles Instrument zur Vorhersage der primären endokrinen Therapieresistenz bei Brustkrebs. J. Nucl. Med. 54(3), 333–340 (2013).

Artikel CAS Google Scholar

Hirata, K. et al. Die 18F-Fluoromisonidazol-Positronenemissionstomographie kann Glioblastoma multiforme von weniger bösartigen Gliomen unterscheiden. EUR. J. Nucl. Med. Mol. Bildgebung 39(5), 760–770 (2012).

Artikel CAS Google Scholar

Rajendran, JG et al. [(18)F]FMISO- und [(18)F]FDG-PET-Bildgebung bei Weichteilsarkomen: Korrelation von Hypoxie, Stoffwechsel und VEGF-Expression. EUR. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 30(5), 695–704 (2003).

Artikel CAS Google Scholar

Krohn, KA, Link, JM & Mason, RP Molekulare Bildgebung von Hypoxie. J. Nucl. Med. 49(Suppl. 2), 129s-148 (2008).

Artikel CAS Google Scholar

Prekeges, JL et al. Reduzierung von Fluoromisonidazol, einem neuen bildgebenden Mittel gegen Hypoxie. Biochem. Pharmakol. 42(12), 2387–2395 (1991).

Artikel CAS Google Scholar

Kobayashi, K. et al. Einfluss des Scan-Zeitpunkts auf die Beurteilung der Hypoxie bei der (18)F-Fluormisonidazol-PET: 2 vs. 4 Stunden. EUR. J. Nucl. Med. Mol. Bildgebung 47(8), 1833–1842 (2020).

Artikel CAS Google Scholar

Thureau, SC-RP et al. Interbeobachter-Übereinstimmung der qualitativen Analyse und Tumorabgrenzung von 18F-Fluormisonidazol- und 3′-Desoxy-3′-18F-Fluorothymidin-PET-Bildern bei Lungenkrebs. J. Nucl. Med. 54, 1543–50 (2013).

Artikel CAS Google Scholar

Vera, P. et al. Simultane Positronenemissionstomographie (PET)-Beurteilung des Metabolismus mit 18F-Fluor-2-desoxy-d-glucose (FDG), der Proliferation mit 18F-Fluorthymidin (FLT) und der Hypoxie mit 18Fluor-Misonidazol (F-Miso) vor und während der Strahlentherapie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC): Eine Pilotstudie. Radiother. Onkol. 98(1), 109–116 (2011).

Artikel CAS Google Scholar

Okamoto, S. et al. Hohe Reproduzierbarkeit der Tumorhypoxie, bewertet durch 18F-Fluormisonidazol-PET bei Kopf- und Halskrebs. J. Nucl. Med. 54(2), 201–207 (2013).

Artikel CAS Google Scholar

Abolmaali, N. et al. Zwei- oder vierstündige [18F]FMISO-PET in HNSCC. Wann ist der Kontrast am besten? Nuklearmedizin 50(1), 22–7 (2011).

Artikel CAS Google Scholar

Kawamura, M. et al. Bewertung des optimalen Zeitpunkts der hypoxischen Bildgebung nach der Injektion mit (18)F-Fluormisonidazol-PET/CT. Mol. Bildgebende Biol. 23(4), 597–603 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Skwarski, M. et al. Der mitochondriale Inhibitor Atovaquon erhöht die Sauerstoffversorgung des Tumors und hemmt die hypoxische Genexpression bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Klin. Krebs Res. 27(9), 2459–2469 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Bourigault, P. et al. Untersuchung von Atovaquon-induzierten räumlichen Veränderungen der Tumorhypoxie, bewertet durch Hypoxie-PET/CT bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs. EJNMMI Res. 11(1), 130 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Little, PV et al. Die zelluläre Grundlage der erhöhten PET-Hypoxie-Tracer-Aufnahme bei fokaler zerebraler Ischämie im Vergleich zwischen [(18)F]FMISO und [(64)Cu]CuATSM. J. Cereb. Blutfluss-Metabol. 41(3), 617–629 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Teoh, EJ et al. Phantom- und klinische Bewertung des bayesianischen Penalized-Likelihood-Rekonstruktionsalgorithmus Q.Clear auf einem LYSO-PET/CT-System. J. Nucl. Med. 56(9), 1447–52 (2015).

Artikel CAS Google Scholar

McGowan, DR et al. Buparlisib mit Thorax-Strahlentherapie und seine Wirkung auf Tumorhypoxie: Eine Phase-I-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom. EUR. J. Cancer 113, 87–95 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

McGowan, DR et al. (18) F-Fluoromisonidazol-Aufnahme bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium: Eine Voxel-für-Voxel-PET-Kinetikstudie. Med. Physik. 44(9), 4665–4676 (2017).

Artikel CAS Google Scholar

Vaupel, P., Kallinowski, F. & Okunieff, P. Blutfluss, Sauerstoff- und Nährstoffversorgung sowie metabolische Mikroumgebung menschlicher Tumoren: Eine Übersicht. Krebs Res. 49(23), 6449–6465 (1989).

CAS Google Scholar

Wack, LJ et al. Vergleich von [18F]-FMISO, [18F]-FAZA und [18F]-HX4 für die PET-Bildgebung von Hypoxie – eine Simulationsstudie. Acta Oncol. 54(9), 1370–1377 (2015).

Artikel CAS Google Scholar

Shimizu, Y. et al. Eine neuartige PET-Sonde „[(18)F]DiFA“ akkumuliert im hypoxischen Bereich durch Glutathionkonjugation nach reduktivem Metabolismus. Mol. Bildgebende Biol. 21(1), 122–129 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

Watanabe, S. et al. Bioverteilung und Strahlungsdosimetrie der neuartigen Hypoxie-PET-Sonde [(18)F]DiFA und Vergleich mit [(18)F]FMISO. EJNMMI Res. 9(1), 60 (2019).

Artikel Google Scholar

Referenzen herunterladen

Wir danken allen Patienten und ihren Familien für ihre Teilnahme sowie den Mitarbeitern des Oxford University Hospitals National Health Service Foundation Trust. Dieser Versuch wurde von der Universität Oxford gesponsert. Das Studienmanagement wurde vom Oncology Clinical Trials Office der Universität Oxford als Teil der UKCRC Oxford Clinical Trials Research Unit übernommen.

Diese Arbeit wurde von der Howat Foundation (C5255/A25069) finanziert. Zusätzliche Unterstützung erhielten wir vom CRUK & EPSRC Cancer Imaging Centre in Oxford (C5255/A16466), dem CRUK/MRC Oxford Institute for Radiation Oncology (C5255/A23755) und dem NIHR Oxford Experimental Cancer Medicine Centre. DRM wurde durch ein NIHR/HEE Clinical Lectureship (ICA-CL-2016-02-009) und den CRUK National Cancer Imaging Translational Accelerator (C34326/A28684 und C42780/A27066) unterstützt. GSH wurde durch ein CRUK Clinician Scientist Fellowship (C34326/A19590) unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Geoff S. Higgins und Daniel R. McGowan.

Abteilung für Onkologie, Universität Oxford, Oxford, OX3 7DQ, Großbritannien

Pauline Bourigault, Michael Skwarski, Geoff S. Higgins und Daniel R. McGowan

Abteilung für Onkologie, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, Oxford, Großbritannien

Michael Skwarski und Geoff S. Higgins

Abteilung für klinische Onkologie, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, London, Großbritannien

Michael Skwarski

Abteilung für Radiologie, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, Oxford, Großbritannien

Ruth E. Macpherson

Abteilung für medizinische Physik und klinische Technik, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, Oxford, Großbritannien

Daniel R. McGowan

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

PB führte die Datenanalyse durch, interpretierte die Daten und verfasste das erste Manuskript. MS hat die Arbeit entworfen und Daten erfasst. REM-erfasste Daten. GSH und DRM entwarfen die Arbeit, erfassten Daten und interpretierten die Daten. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen, bearbeitet und genehmigt. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Korrespondenz mit Daniel R. McGowan.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Bourigault, P., Skwarski, M., Macpherson, RE et al. Zeitpunkt der Hypoxie-PET/CT-Bildgebung nach 18F-Fluormisonidazol-Injektion bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Sci Rep 12, 21746 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-26199-7

Zitat herunterladen

Eingegangen: 21. Mai 2022

Angenommen: 12. Dezember 2022

Veröffentlicht: 16. Dezember 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-26199-7

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein Link zum Teilen verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt

Durch das Absenden eines Kommentars erklären Sie sich damit einverstanden, unsere Nutzungsbedingungen und Community-Richtlinien einzuhalten. Wenn Sie etwas als missbräuchlich empfinden oder etwas nicht unseren Bedingungen oder Richtlinien entspricht, kennzeichnen Sie es bitte als unangemessen.