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Jun 14, 2023

Identifizierung des wichtigsten Photoabbaumittels in Metronidazol mittels LC

Scientific Reports Band 12, Artikelnummer: 11665 (2022) Diesen Artikel zitieren 1424 Zugriffe 1 Zitate 2 Altmetrische Metrikdetails Metronidazol in wässriger Lösung ist empfindlich gegenüber Licht und UV-Strahlung

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 11665 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Metronidazol ist in wässriger Lösung empfindlich gegenüber Licht und UV-Strahlung, was zur Bildung von N-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamid führt. Dies wird hier durch Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Photodiodenarray-Detektion und Massenspektrometrie (LC-PDA-MS) aufgedeckt und durch Vergleich mit der entsprechenden Referenzsubstanz und Protonenkernspinresonanz (1H-NMR) weiter verifiziert. Allerdings konnte in aktuellen Kompendientests auf verwandte Substanzen/organische Verunreinigungen von Metronidazol der oben genannte photolytische Abbaustoff nicht nachgewiesen werden. Wenn also ein Photoabbau von Metronidazol auftritt, konnte dieser nicht nachgewiesen werden. In unserer Studie wurde eine verbesserte LC-Methode entwickelt und validiert, die eine Detektion bei einer Wellenlänge von 230 nm und eine Optimierung der Zusammensetzung der mobilen Phase umfasst, wodurch eine bessere Trennung erzielt wurde.

Metronidazol oder 2-(2-Methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethanol ist ein klinisch häufig verwendetes antibakterielles Medikament mit Wirkung gegen anaerobe Infektionen. Es ist jedoch lichtempfindlich1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11 und UV-Bestrahlung könnte zu seiner Umlagerung und der Bildung von N-(2-Hydroxyethyl)-5- führen. Methyl-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamid (photolytischer Abbaustoff, Zielverbindung in Abb. 1) über labile Zwischenprodukte, insbesondere in Lösung1,2,3,4,5,6.

Vorgeschlagener photolytischer Umlagerungsweg von Metronidazol zu N-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamid1,2,3.

Metronidazol ist ein Arzneimittelwirkstoff. In den Monographien European Pharmacopoeia 10 (EP10)7, British Pharmacopoeia 2017 (BP2017)8, United States Pharmacopoeia 43 (USP43)9, Japanese Pharmacopoeia XVII (JP17)10 und Chinese Pharmacopoeia 2020 (ChP2020)11 wurden Photosensibilisierungspotentiale hervorgehoben bei allen Lagerungs- und Lösungsvorbereitungen.

Leider kann in aktuellen Kompendientests für verwandte Substanzen/organische Verunreinigungen von Metronidazol der oben genannte photolytische Abbaustoff bei der vorgeschriebenen Wellenlänge (315/319 nm) nicht nachgewiesen werden7,8,9,10,11. Wenn also ein Photoabbau von Metronidazol auftritt, konnte dieser nicht nachgewiesen werden. Bisher wurde in der Literatur kein Artikel veröffentlicht, der eine Kontrollmethode für das Photoabbauprodukt von Metronidazol beschreibt.

Die Analyse lichtbelasteter Metronidazollösungen ergab ein Massenungleichgewicht, das zum Beginn dieser Untersuchung führte. Tatsächlich waren die Abbauraten von Metronidazol viel höher als diejenigen, die durch die Abbaustoffe erklärt werden können, die mit den aktuellen Methoden der Kompendien nachgewiesen wurden.

Zur strukturellen Charakterisierung des photolytischen Abbaumittels Metronidazol wurde in der ersten Stufe die Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS) eingesetzt, da diese eine hohe Selektivität und Empfindlichkeit bei der Qualifizierung unbekannter Verbindungen aufweist12,13,14,15,16,17 ,18. Eine weitere strukturelle Bestätigung erfolgte durch Vergleich mit der entsprechenden Referenzsubstanz (RS) hinsichtlich der Retentionszeit und der extrahierten Photodiodenarray-Spektren (PDA) der in den Chromatogrammen erhaltenen Peaks. Schließlich wurde aufgrund seiner eindeutigen chemischen Charakterisierung eine Protonen-Kernspinresonanz (1H-NMR) des photolytischen Abbaumittels in CDCl3 und D2O durchgeführt.

Methanol, acetonitrile (MREDA, Beijing, P.R.China) and trifluoroacetic acid (KERMEL, Tianjin, P.R.China) used in this study were of HPLC grade. Water (specific resistance > 18.2 MΩ, total organic carbon (TOC): 0.39 < 0.50 mg/L19, Determination of total organic carbon in pharmaceutical water, 92 (2020)." href="/articles/s41598-022-15625-5#ref-CR20" id="ref-link-section-d287681928e598">20) wurde aus einem HHitech-Wasseraufbereitungssystem (Shanghai, VR China) gewonnen und andere verwendete Chemikalien waren von analytischer Reagenzienqualität.

Metronidazol RS (100191-201808) und 2-Methyl-5-nitroimidazol (Verunreinigung I von ChP2020, spezifizierte Verunreinigung von JP17, Tinidazol-verwandte Verbindung A von USP43) RS (100512-202005) wurden von den National Institutes for Food and Drug Control bezogen (NIFDC), Peking, VR China. Das photolytische Abbaumittel von Metronidazol, N-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamid (CAS:110578-73-9) RS, wurde von Quality Control Chemicals Inc. (Newark, DE, USA).

Lichtbeanspruchte Proben des Arzneimittelwirkstoffs Metronidazol in Wasser (0,2 mg/ml) und seiner Vaginallotion (enthaltend 10 mg Metronidazol und 60 mg Chlorhexidingluconat in 50 ml, mit als Hilfsstoffen: Polysorbat 80 (1 mg/ml), Ethanol (1,0 %). , v/v) und Wasser) wurden unter UV-Bestrahlung von 5000 lx in einer Labonce® 500 TPS-Stabilitätskammer (Peking, VR China) bei 25 °C für 30 Tage erhalten.

Eine Probe einer Metronidazol-Injektion (0,1 g/20 ml) von Wuhan Fuxing Biopharmaceutical Co. (Wuhan, Hubei, VR China) und Proben von Metronidazol mit Natriumchlorid zur Injektion von Shijiazhuang No.4 Pharmaceutical Co. (Shijiazhuang, Hebei, VR China). China) (0,5 g Metronidazol und 0,8 g Natriumchlorid pro 100 ml) und Shandong Qidu Pharmaceutical Co. (Jinan, Shandong, VR China) (0,5 g Metronidazol und 0,9 g Natriumchlorid pro 100 ml) wurden von der bezogen Chinesischer Markt (Peking, VR China). Die oben genannten Metronidazol-Proben zur Injektion wurden unter UV-Bestrahlung von 5000 lx in einer Labonce® 500 TPS-Stabilitätskammer (Peking, VR China) bei 25 °C für 2 und 5 Tage sowie bei Raumlicht (in der Nähe des Fensters) behandelt 48 Stunden, um das Photoabbaurisiko einer Metronidazol-Injektion während einer mehrstündigen Verabreichung zu demonstrieren21.

In der Stressstudie von Metronidazol in wässrigen Lösungen und der Vaginallotion sowie in weiteren Überprüfungstests seines wichtigsten photolytischen Abbaumittels bestand das LC-System (Shimadzu, Darul Khusus, Malaysia) aus einer binären Pumpe (LC-2030C plus), ein Autosampler (LC-2030C plus), ein Photodiodenarray (PDA)-Detektor (LC-2030C plus) und ein LC-2030C plus Säulenofen. Datenerfassung, Analyse und Berichterstellung wurden mit der Shimadzu LC-Solution-Software durchgeführt. Die gewählten chromatographischen Ausgangsbedingungen basierten auf verfügbaren Sammelmonographien von Metronidazol7,8,9,10,11. Die Kromasil 100-5 C18-Säule (250 mm × 4,6 mm Innendurchmesser, 5 μm) (AkzoNobel, Bohus, Schweden) wurde bei 30 °C gehalten. Mobile Phase A (0,05 mol/L KH2PO4 in Wasser) und mobile Phase B (Methanol) wurden mit einer Gesamtflussrate von 1,0 ml/min gepumpt. Das Gradientenprogramm (Zeit (min), % B) wurde wie folgt eingestellt: (0, 20), (12, 20), (30, 40), (40, 40), (45, 70), (50, 70). ), (51, 20), (60, 20). Die Probenlösungen bestanden aus 0,2 mg/ml Metronidazol in Methanol-Wasser (20:80, Vol./Vol.) und die Systemeignungslösung enthielt 1 μg/ml Metronidazol RS, 2-Methyl-5-nitroimidazol RS und N-(2- Hydroxyethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamid RS. Das Injektionsvolumen betrug 10 μl und die Detektionswellenlängen wurden gleichzeitig auf 315 nm und 230 nm eingestellt.

Die chromatographischen Bedingungen zur Identifizierung des wichtigsten photolytischen Abbaumittels (Zielverbindung in Abb. 1) von Metronidazol in der Vaginallotion basierten auf den Chlorhexidingluconat/Digluconat-Lösungsmonographien von EP1022 und USP4323. Das LC-PDA-MS-System war ein Waters Acquity UPLC® (Singapur, Singapur), bestehend aus einer binären Pumpe (H-Klasse), einem Autosampler (FIN), einem Diodenarray-Detektor (TUV) und einem Massenspektrometer (Acquity QDa). Datenerfassung, Analyse und Berichterstellung wurden mit der Empower-Software (Waters) durchgeführt. Eine Luna C18-Säule (250 mm × 4,6 mm ID, 5 μm) (Phenomenex, Torrance, CA, USA) wurde gemäß der Wissensdatenbank von EDQM (https://extranet.edqm.eu/4DLink1/4DCGI/Web_View/) ausgewählt. mono/658) und bei 30 °C gehalten. Lösung A enthielt 0,1 % (v/v) Trifluoressigsäure in Acetonitril-Methanol (90:10, v/v) und Lösung B enthielt 0,1 % (v/v) Trifluoressigsäure in Wasser. Die Verhältnisse von Lösung A zu B (v/v) in den mobilen Phasen A und B betrugen (5:95) bzw. (90:10). Die Gesamtflussrate betrug 1,0 ml/min mit Gradientenelution (Zeit (min), % B) wie folgt (0, 0), (8, 0), (20, 20), (25, 20), (35, 45), (45, 45), (47, 0), (55, 0). Im Vergleich zu EP10/USP4322,23 wurden die chromatographischen Bedingungen etwas angepasst, um die Selektivität bei der Verunreinigungskontrolle von Metronidazol und Chlorhexidingluconat in der Vaginallotion zu verbessern.

Die massenspektrometrischen Bedingungen waren wie folgt: Elektrospray-Ionisationsmodus positiv, Sondentemperatur 600 °C, Kapillar- und Kegelspannungen auf 0,8 kV bzw. 15 V eingestellt, Stickstoffflussrate 20 l/min und vollständiger Scan von 50 bis 1200 Da. Die Aufnahme von Massenspektren erfolgte an der lichtbelasteten Vaginallotion (5000 lx, 30 Tage) durch Injektion von 100 μL.

Eine eindeutige strukturelle Bestätigung des photolytischen Abbaumittels (CAS:110578-73-9) RS (Quality Control Chemicals Inc., Newark, DE, USA) durch 1H-NMR in CDCl3 und D2O wurde auf BRUKER PLUS 400 (Ettlingen, Deutschland) durchgeführt 400 MHz, im Vergleich zu denen von Metronidazol RS (National Institutes for Food and Drug Control (NIFDC), Peking, VR China).

In der Metronidazol-Monographie von EP107 und BP20178 ist eine mobile Phase bestehend aus 1,36 g/L KH2PO4-Methanol (70:30 v/v) vorgeschrieben, während in USP439 und ChP202011 Wasser-Methanol (80:20 v/v) vorgeschrieben ist . In dieser Studie wurde festgestellt, dass eine Zusammensetzung von 0,05 mol/L KH2PO4–Methanol (80:20 v/v) als anfängliche mobile Phase eine idealere Peaksymmetrie und eine bessere Auflösung zwischen den Peaks aufgrund des photolytischen Abbaumittels und seiner Nachbarprodukte aufwies Verunreinigungen. Anschließend wurde die Gradientenelution zur Elution von Chlorhexidingluconat und seinen verwandten Substanzen eingeführt. Die vorgeschlagene Methode (Einzelheiten siehe Abschnitt „LC-PDA-Experimente“) wurde bei einer Wellenlänge von 230 nm für den beabsichtigten Einsatz im Hinblick auf Spezifität, Empfindlichkeit, Genauigkeit, Linearität, Präzision und Robustheit validiert (Einzelheiten siehe ergänzende Materialien). Das photolytische Abbaumittel war im vorgeschlagenen Methanol-Wasser-Lösungsmittel (20:80, Vol./Vol.) mindestens 33 Stunden lang bei Raumtemperatur stabil. Es wurden keine Störungen durch Proben beobachtet, die Hitze, Säure, Base oder Oxidation ausgesetzt waren, sowie durch bekannte spezifische Verunreinigungen (2-Methyl-5-nitroimidazol) oder Probenmatrix. Die Sensitivität (Bestimmungsgrenze: 0,05 %) erfüllte die vorgesehene Identifikationsschwelle von 0,2 %24, da die maximale Tagesdosis der Vaginallotion, ausgedrückt in Metronidazol, 20 mg beträgt.

Unter den oben genannten Bedingungen wurde ein Photoabbau von Metronidazol in der Vaginallotion festgestellt (ca. 14 % Abbau unter 5000 Lux über 30 Tage). Ein ähnlicher Photosensibilisierungstrend wurde in wässrigen Lösungen des Arzneimittelwirkstoffs Metronidazol mit einem Verlust von ca. 12 % beobachtet. Basierend auf den LC-PDA-MS-Ergebnissen des wichtigsten photolytischen Abbaumittels von Metronidazol ([M + H]+ m/z 172,17, [M + Na]+ m/z 194,19, [M + K]+ m/z 210,18 und charakteristische Produktionen bei m/z 154,12 und m/z 88,13 (siehe Abb. 2), das entsprechende UV-Spektrum (siehe Abb. 3, mit schlechter Absorption bei 315 nm) und zugehörige Referenzen1,2,3,4,5,6 Es wurde als N-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamid (CAS:110578-73-9) identifiziert, dessen Produktionsweg durch die beschriebene Umlagerung von Metronidazol vorgeschlagen wurde in Abb. 11,2,3. Eine weitere Überprüfung erfolgte durch Vergleich seiner Retentionszeit (4,270 vs. 4,272 min) und seines PDA-Spektrums mit denen seiner Referenzsubstanz. Es ist auch erwähnenswert, dass im MS-Spektrum die [M + H -46]+ (Verlust von –NO2), der für Metronidazol bei m/z 126,12 charakteristisch ist, wurde nicht beobachtet. Die endgültige eindeutige Strukturbestätigung des photolytischen Abbaumittels durch 1H-NMR in CDCl3 und D2O zeigte dies im Vergleich zum Ausgangsmolekül Metronidazol , Verlust des Singuletts bei δ7,94 und Ersatz durch ein breites Signal bei δ7,42 im photolytischen Abbaumittel, das dem Amidproton in der Seitenkette des Oxadiazols zugeordnet ist. Darüber hinaus verschwindet das Signal bei δ7,42 im photolytischen Abbaumittel, während das Signal bei δ7,94 in Metronidazol bestehen bleibt, wenn D2O hinzugefügt wurde (Einzelheiten siehe ergänzende Materialien), was völlig in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur der Zielverbindung in Abb. 1 ist .

MS-Spektrum des wichtigsten Photoabbaumittels von Metronidazol. ([M + H]+ m/z 172,17, [M + Na]+ m/z 194,19, [M + K]+ m/z 210,18; und charakteristische Produktionen bei m/z 154,12 und m/z 88,13).

UV-Spektrum des photolytischen Abbaumittels von Metronidazol.

Unmittelbar nach dem Öffnen der Verpackung betrug der oben genannte photolytische Abbaustoff in den beiden Chargen von Metronidazol mit Natriumchlorid zur Injektion 0,01–0,02 %, während er in der Metronidazol-Injektion ohne Natriumchlorid nicht nachgewiesen werden konnte (Nachweisgrenze: ~ 0,01 %). Allerdings stieg sein Gehalt bei Raumlichtbedingungen 48 Stunden lang auf 0,15 % und nach 2 bzw. 5 Tagen unter UV-Bestrahlung (5000 lx) auf 0,36 % bzw. 0,88 %; Einzelheiten siehe ergänzende Materialien. Diese lagen alle über der Identifizierungsschwelle und der Qualifikationsschwelle (maximale Tagesdosis der Metronidazol-Injektion: 4 g)21,24, was die Notwendigkeit zeigt, den photolytischen Abbaustoff bei der Metronidazol-Injektion zu kontrollieren, die typischerweise durch langsame intravenöse Tropfinfusion verabreicht wird. Leider warnte die Packungsbeilage der auf dem Markt befindlichen Metronidazol-Injektionen nur davor, bei der Lagerung vor Licht zu schützen, während ihre Behälter nicht lichtbeständig waren und bei der Verabreichung keine Lichtschutzvorkehrungen vorgeschlagen wurden21.

Basierend auf den oben genannten Informationen wurde vorgeschlagen, die Kompendiumsmethoden für verwandte Substanzen von Metronidazol und seinen Arzneimittelprodukten zu modifizieren, damit die Methode zur Überwachung der angegebenen Verunreinigungen und des neuen photolytischen Abbaumittels verwendet werden kann. Die vorgeschlagene Methode, wie im Abschnitt „LC-PDA-Experimente“ beschrieben, wurde vollständig für den vorgesehenen Verwendungszweck validiert. Der relative Korrekturfaktor (F) des photolytischen Abbaumittels zu Metronidazol, gemessen bei 230 nm, beträgt etwa 0,9 und liegt im akzeptablen Bereich von 1,0 (0,8–1,2). Der hauptsächliche photolytische Abbaustoff sowie andere geringfügige lichtbeanspruchte Abbaustoffe konnten mit guter Empfindlichkeit beobachtet werden, wenn die Detektionswellenlänge von 315 auf 230 nm umgeschaltet wurde, wie in Abb. 4 dargestellt.

Vergleich der Chromatogramme für lichtbelastetes Metronidazol in Lösung (5000 lx, 24 h) mit Detektion bei 230 nm bzw. 315 nm durch LC-PDA-Experimente.

Obwohl in den Lagerungs- und Lösungszubereitungen von Metronidazol in EP10, BP2017, USP43, JP17 sowie ChP2020 das Potential zur Photosensibilisierung hervorgehoben wird und bei kommerziellen Metronidazol-Injektionen, insbesondere während der langsamen intravenösen Tropfinfusion, ein echter Photoabbau beobachtet wurde, war dies bei dem photolytischen Abbaumittel nicht der Fall können mit aktuellen Kompendialmethoden für verwandte Substanzen von Metronidazol und seinen Produkten bei der beschriebenen Wellenlänge von 315/319 nm nachgewiesen werden. Die Beobachtung ergab einen möglichen Grund für das Massenungleichgewicht von lichtbelastetem Metronidazol in Lösung und seiner Vaginallotion, das mit aktuellen kompendialen Methoden für seine verwandten Substanzen festgestellt wurde. Daher wurden Vorschläge zur Modifizierung aktueller Methoden zur Überwachung des neuen Abbaustoffs vorgeschlagen, z. B. Detektion bei einer zusätzlichen Wellenlänge von 230 nm und Modifikation des Gradienten. Außerdem wurden weitere mögliche Vorsichtsmaßnahmen gegen Licht während der langsamen intravenösen Tropfinfusion von Metronidazol-Injektionen oder ähnlichen wässrigen Produkten vorgeschlagen. Die vorgeschlagene Methode wurde ebenfalls vollständig validiert und der vorgeschlagene Grenzwert (0,2 %, maximale Tagesdosis Metronidazol-Vaginallotion: 20 mg) basierte auf ICH Q3B24. Möglicherweise sind weitere Untersuchungen, z. B. der toxikologischen und pharmakologischen Daten, erforderlich, um festzustellen, ob der vorgeschlagene Grenzwert wissenschaftlich und angemessen ist.

Es wurde festgestellt, dass das photolytische Abbaumittel im beschriebenen Lösungsmittel [Methanol-Wasser (20:80, Vol./Vol.)] mindestens 33 Stunden lang bei Raumtemperatur in einem geschlossenen, lichtgeschützten Autosampler stabil ist. Dies könnte wiederholbare Bestimmungsergebnisse gewährleisten. In lichtbelasteter Metronidazol-Vaginallotion (5000 lx, 30 Tage) konnte neben dem in der Studie charakterisierten photolytischen Abbaumittel auch das Zwischenprodukt (Mr. 189.07, siehe Abb. 1) beobachtet werden, jedoch nur in sehr geringer Menge (ca. 8). % des photolytischen Abbaumittels). Es konnte bei der vorgeschlagenen Methode bei einer relativen Retentionszeit (RRT) von ~ 0,44 beobachtet werden (der photolytische Abbau: RRT = ~ 0,50). Die angegebene Verunreinigung A (2-Methyl-5-nitroimidazol) konnte auch mit einem RRT von ~ 0,68 eluiert werden. Es konnten auch andere geringfügig lichtbeanspruchte Abbauprodukte beobachtet werden, wie in Abb. 4 und ergänzenden Materialien [Stabilität der Metronidazol-Injektion unter UV-Bestrahlung (5000 lx)] dargestellt.

Bei der strukturellen Charakterisierung des photolytischen Abbaumittels in lichtbeanspruchten Metronidazolproben (5000 lx, 30 Tage) wurde basierend auf Berichten1,2,3,4,5,6 und unseren LC-PDA-MS-Ergebnissen N-( 2-Hydroxyethyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-carboxamid (CAS:110578-73-9). Seine typischen Elternionen, charakteristischen Produktionen sowie das extrahierte PDA-Spektrum stimmten vollständig mit denen der Referenzen überein1,2,3,4,5,6. Eine weitere Überprüfung erfolgte durch Vergleich mit der entsprechenden Referenzsubstanz hinsichtlich der Retentionszeiten und der extrahierten PDA-Spektren unter denselben chromatographischen Bedingungen (siehe Abschnitt „LC-PDA-Experimente“), die miteinander konsistent waren. Die charakteristischen Unterschiede zwischen den 1H-NMR-Daten des photolytischen Abbaumittels RS und Metronidazol RS in CDCl3 und D2O (siehe ergänzende Materialien) stimmten mit den Berichten1,2,3,4,5,6 und der vorgeschlagenen Struktur überein, wie in Abb. 1 dargestellt , was die Zuverlässigkeit der oben genannten strukturellen Charakterisierungsergebnisse des Abbaumittels in lichtbelasteten Metronidazolproben weiter gewährleistete. Falls erforderlich, ist die Durchführung von Photostress von Metronidazol in großem Maßstab und die Isolierung/Reinigung des Abbaumittels möglicherweise erforderlich.

Siehe die Hyperlinks unter den Abbildungen. 1, 2, 3, 4 und Referenzen.

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Dieser Artikel wurde vom Jiangsu Institute for Food and Drug Control, dem NMPA Key Laboratory for Impurity Profile of Chemical Drugs (National Medical Products Administration, VR China, Projekt Nr. NMPA-KLIPCD-2020-06) und der Beijing Municipal Science & Technology Commission unterstützt. Verwaltungskommission des Zhongguancun Science Park (Peking, VR China, Projekt Nr. Z211100003421042).

Beijing Sun-Novo Pharmaceutical Research Company Ltd, Yunguyuan, No.79 Shuangying West Road, Changping District, Peking, 102200, Volksrepublik China

Mei-Ling Chen, Hong-Xia Xu, Wei-Feng Yuan, Sui-Hong Zhao, Xue Li, Lan-Xin Zhu, Zong-Yong Shen, Yu-Jing Liu, Ming-Juan Wang und Ang Ma

Abteilung für Pharmazeutische und Pharmakologische Wissenschaften, Pharmazeutische Analyse, KU Leuven, O&N2, PB 923, Herestraat 49, 3000, Leuven, Belgien

Jos Hoogmartens und Erwin Adams

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M.-JW und EA haben den Haupttext des Manuskripts geschrieben und M.-LC hat die Abbildungen vorbereitet. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Ming-Juan Wang oder Erwin Adams.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Chen, ML., Xu, HX., Yuan, WF. et al. Identifizierung des wichtigsten Photoabbaumittels in Metronidazol mittels LC-PDA-MS und seine Aufdeckung in Buchmethoden. Sci Rep 12, 11665 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-15625-5

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Eingegangen: 15. April 2022

Angenommen: 27. Juni 2022

Veröffentlicht: 08. Juli 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-15625-5

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