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Jul 27, 2023

Design, Synthese und Bewertung der Antikrebsaktivitäten neuer Pyrazol-modifizierter Catalpol-Derivate

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 7756 (2023) Diesen Artikel zitieren 804 Zugriffe Metrikdetails Catalpol, ein Naturprodukt, das hauptsächlich in vielen traditionellen chinesischen Arzneimitteln vorkommt, ist ein

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 7756 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Catalpol, ein Naturprodukt, das hauptsächlich in zahlreichen traditionellen chinesischen Arzneimitteln vorkommt, ist eine Iridoidverbindung mit umfassenden neuroprotektiven, entzündungshemmenden, choleretischen, hypoglykämischen und krebsbekämpfenden Wirkungen. Es gibt jedoch einige Nachteile von Catalpol, wie z. B. eine kurze Halbwertszeit in vivo, eine geringe Arzneimittelverfügbarkeit, eine geringe Bindungseffizienz an Zielproteine ​​usw. Es ist notwendig, strukturelle Änderungen und Optimierungen vorzunehmen, um die Leistung bei der Behandlung von Krankheiten und bei klinischen Anwendungen zu verbessern. Es wurde berichtet, dass Pyrazolverbindungen hervorragende Antikrebsaktivitäten aufweisen. Basierend auf den bisherigen Forschungsgrundlagen unserer Forschungsgruppe zu Iridoiden und den Antikrebsaktivitäten von Catalpol und Pyrazol wurde eine Reihe von Pyrazol-modifizierten Catalpol-Verbindungen nach dem Prinzip der Arzneimittelkombination synthetisiert, die als potenzielle Krebsinhibitoren dienen sollen. Diese Derivate werden durch 1H-NMR, 13C-NMR und HRMS charakterisiert. Die Wirksamkeit der Anti-Speiseröhrenkrebs- und Anti-Bauchspeicheldrüsenkrebs-Aktivitäten wurde durch den MTT-Assay an zwei Speiseröhrenkrebszellen Eca-109 und EC-9706 sowie zwei Bauchspeicheldrüsenkrebszellen PANC-1, BxPC-3 und der normalen Bauchspeicheldrüsenzelllinie HPDE6 bewertet -C7, was zeigte, dass die Verbindung 3e eine starke Hemmwirkung gegen Speiseröhrenkrebszellen hatte, was eine theoretische Grundlage für die Entdeckung von Catalpol-haltigen Arzneimitteln lieferte.

Krebs ist eine lebensbedrohliche Krankheit und stellt weltweit nach wie vor ein großes Gesundheitsproblem dar. Krebs ist nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen die zweithäufigste Krankheit1. Speiseröhrenkrebs2,3,4 und Bauchspeicheldrüsenkrebs5 sind die häufigsten Krebsarten im Verdauungs- und Magen-Darm-Trakt. Herkömmliche Chemotherapeutika spielen durch Zelltoxizität eine Rolle. Aufgrund der Unfähigkeit, Krebszellen genau zu identifizieren und ein breites Spektrum zytotoxischer Wirkungen auszulösen, zeigen einige Patienten mit der Verlängerung der Medikationsdauer offensichtliche toxische Wirkungen und Nebenwirkungen, und einige entwickeln sogar eine Arzneimittelresistenz. Diese toxischen und Nebenwirkungen schränken die Behandlung von Krebs ein. Daher ist die Entwicklung sicherer, wenig toxischer und wirksamer Krebsmedikamente in den Fokus der Arzneimittelforschung gerückt.

Es handelt sich um eine wesentliche Substanzbibliothek für die Entwicklung verschiedener neuer Strukturarzneimittel aus der chinesischen Medizin. Catalpol ist ein wichtiger Wirkstoff der chinesischen Medizin, der erhebliche hemmende Wirkungen auf Brustkrebs6, Magenkrebs7, Lungenkrebs8 und Darmkrebs9 hat. Aufgrund der Komplexität der molekularen Struktur von Catalpol, der geringen Aktivitätsintensität und der geringen Fähigkeit zur Arzneimittelbildung ist es notwendig, die Struktur von Catalpol10 zu modifizieren. Die chemische Struktur von Catalpol ist in Abb. 1 dargestellt.

Chemische Struktur von Catalpol.

Zahlreiche heterozyklische Verbindungen haben aufgrund ihrer krebshemmenden Wirkung die Aufmerksamkeit der medizinischen Chemiker auf sich gezogen, und die Einführung heterozyklischer Gruppen in verschiedene Naturstoffe kann ihre biologische Aktivität steigern11,12,13,14. Das Pyrazol-Motiv erhielt aufgrund seiner vielfältigen pharmakologischen Nützlichkeit15,16 große Aufmerksamkeit und erweist sich als nützliches Pharmakophor-Gerüst bei der Synthese wirksamer Antikrebsmittel17. Ruxolitinib und Crizotinib sind beispielsweise zwei Beispiele für Krebsmedikamente auf Pyrazolbasis, die derzeit auf dem Markt erhältlich sind (Abb. 2) 18.

Krebsmedikamente auf Pyrazolbasis.

Basierend auf den bisherigen Forschungsgrundlagen unserer Forschungsgruppe zu Iridoiden19,20 und der Antikrebsaktivität von Catalpol und Pyrazol wurde eine Reihe von Pyrazol-modifizierten Catalpol-Verbindungen nach dem Prinzip der Arzneimittelkombination synthetisiert (Abb. 3). An der Pyrazolgruppe wurden verschiedene Substituenten eingeführt, um Catalpol-Derivate mit Antikrebsaktivitäten zu erhalten.

Design von Pyrazol-modifizierten Catalpol-Derivaten.

Catalpol ist eine Polyhydroxylverbindung, bei der die Reaktivität der Hydroxylgruppen an verschiedenen Positionen variiert. Daher ist es schwierig, bestimmte Hydroxylgruppen an der jeweiligen Position selektiv zu modifizieren. Bei der Gestaltung des Synthesewegs der Zielverbindung sollten die multifunktionalen Eigenschaften von Catalpol berücksichtigt und in jedem Schritt der Synthese geeignete Reaktionsbedingungen ausgewählt werden, um eine Beschädigung der Grundstruktur von Catalpol zu vermeiden. In der Struktur von Catalpol wurde die glykosidische Bindung leicht durch enzymatische Hydrolyse, Säurehydrolyse und alkalischen Abbau zerstört, und Epoxide können auch Ringöffnungsreaktionen mit Säuren und starken Basen eingehen. Darüber hinaus ist die funktionelle Gruppe der Cycloalkenetherbindung in Catalpol äußerst aktiv und neigt zu Additionsreaktionen, Oxidationsreaktionen und Polymerisationsreaktionen. Unter sauren Bedingungen kann auch die Additionsreaktion von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und Halogenen auftreten.

Das experimentelle Ergebnis zeigte, dass bei der „Eintopf“-Synthese verschiedene Reaktionsprodukte erzeugt wurden, was zu enormen Schwierigkeiten bei der anschließenden Trennung und Reinigung führte (Abb. 4a). Daher wäre der mehrstufige Syntheseansatz eine vorrangige Überlegung für diesen experimentellen Entwurf. Hier wurde eine Reihe von Pyrazol-modifizierten Catalpol-Derivaten synthetisiert, indem die Hydroxylgruppen von Catalpol in C10-Position durch das Pyrazol ersetzt wurden (Abb. 4b).

Synthese von Pyrazol-modifizierten Catalpol-Derivaten. (a) Eintopfsynthese von Pyrazol-modifizierten Catalpol-Derivaten. (b) Stufenweise Synthese von Pyrazol-modifizierten Catalpol-Derivaten.

Die Reaktionsmethode der Hydroxyhalogenierung an Catalpol und die umgeleitete Einführung eines heterozyklischen Pharmakophors wurde untersucht. Imidazol, Triphenylphosphin und Jod wurden ausgewählt, um Catalpolhydroxyl selektiv zu jodieren. Die Reaktionslösung wird bei 70 °C unter Rückfluss erhitzt, um die neuen Produkte 2a und 2aa zu erhalten. Um Verbindung 2a selektiv zu erhalten, wurden die Reaktionsbedingungen der Catalpol-Hydroxyliodierung überprüft (Abb. 5). Bei dieser Reaktion wurde die Hydroxylgruppe in Catalpol schlecht ausgewählt, um zwei Iodprodukte zu erzeugen. Um ein einziges Produkt zu erhalten, müssen die Reaktionsbedingungen optimiert werden.

Syntheseverfahren für Catalpolhydroxyliodid.

Da die Struktur von Catalpol bei der Reaktion zwei primäre Hydroxylgruppen enthielt, ist es schwierig, im Experiment ein einziges Produkt zu erhalten. Durch molekularsimuliertes Andocken gibt es kaum Unterschiede in der Aktivität zwischen den beiden primären Hydroxylgruppen. Die Temperatur und die anfängliche Jodkonzentration wirken sich jedoch stark auf die Produktkategorie, den Ertrag und die Vielfalt aus. Gemäß dem berichteten Reaktionsmechanismus ist es notwendig, das Reaktionsäquivalenzverhältnis, die Temperatur, die anfängliche Jodkonzentration und die Lösungsmittelbedingungen zu untersuchen.

Gemäß dem in Tabelle 1 gezeigten Ergebnis der Katapol-Iodisierungsreaktion wurde die Selektivität der Iodreaktion stark von der Reaktionstemperatur beeinflusst. Je höher die Reaktionstemperatur, desto vielfältigere Produkte werden erzeugt. Wenn 1,5 Äquivalente bzw. 3 Äquivalente Jod in ultratrockenem Tetrahydrofuran gelöst werden, das bei 70 °C unter Rückfluss erhitzt wird, scheint die Selektivität ziemlich schlecht zu sein. Wenn 1,5 Äquivalente Jod für die Reaktion bei 70 °C verwendet werden, bleibt das Catalpol unreagiert. Wenn 3 Äquivalente Jod für die Reaktion bei 70 °C verwendet werden, ist die Reaktion in 0,5 Stunden abgeschlossen, sodass die Reaktion durch die anfängliche Konzentration von Jod als Rohmaterial beeinflusst wurde (Einträge 1–2, Tabelle 1). In Anbetracht der Tatsache, dass die Selektivität der Reaktion nicht nur von der Reaktionstemperatur, sondern auch von der anfänglichen Konzentration des Ausgangsmaterials Jod beeinflusst wurde, wurde die Reaktionsselektivität durch Senken der Reaktionstemperatur auf unter 3 Äquivalente Jod bei Raumtemperatur erhöht. Es wurde festgestellt, dass die Reaktion in 1 Stunde abgeschlossen war, die Reaktionsselektivität jedoch immer noch schlecht war und die Ausbeute an Verbindung 2a gering war; Wenn die Reaktion mit 3 Äquivalenten Iod bei 0 °C durchgeführt wurde, war die Reaktionsselektivität relativ hoch und es wurde fast nur das Produkt 2a erhalten, obwohl das Catalpol nach längerer Reaktionszeit noch vorhanden war. Wenn die Temperatur des Reaktionssystems erhöht oder Jod als Ausgangsmaterial hinzugefügt wurde, gab es einen Überschuss an Ausgangsmaterial Catalpol (Einträge 3–4, Tabelle 1). Die Reaktionen wurden mit unterschiedlichen anfänglichen Iodkonzentrationen bei 0 °C untersucht (Einträge 5–7, Tabelle 1). Die experimentellen Ergebnisse zeigten, dass die maximale Ausbeute an Verbindung 2a 70 % betrug, wenn die Jodmenge 6 Äquivalente betrug und die Reaktionszeit 18 Stunden betrug. Wenn Tetrahydrofuran (THF) als Reaktionslösungsmittel verwendet wurde, war der Syntheseprozess kein homogenes Reaktionssystem und es kam zu einem Feststoffniederschlag im Reaktionsprozess, sodass N,N-Dimethylformamid (DMF) als zusätzliches Reaktionslösungsmittel verwendet wurde (Einträge). 8–10, Tabelle 1). In der Zwischenzeit wurde Jod mit unterschiedlichen Anfangskonzentrationen für die Reaktion ausgewählt, und es wurde festgestellt, dass der weiße Feststoff (Ph3PO) das Nebenprodukt war. Der Grund für die geringe Reaktionsausbeute liegt darin, dass im Experiment das Reaktionslösungsmittel DMF zum Auflösen des Feststoffs verwendet wurde, was die Reaktionsgeschwindigkeit verlangsamt und die Produktausbeute beeinträchtigt. Die Reaktionen wurden auch mit unterschiedlichen anfänglichen Iodkonzentrationen bei −10 °C und −20 °C untersucht (Einträge 11–13, Tabelle 1). Die Ergebnisse zeigten, dass der Rohstoff Catalpol bei jeder Reaktionstemperatur nicht vollständig reagierte und die Reaktionsselektivität dieselbe war wie bei 0 °C.

Durch die Untersuchung der Reaktionsbedingungen der Katapol-Jodierung wurden schließlich die optimalen Reaktionsbedingungen bestimmt, da das Verhältnis von n(Katalpol):n(Jod):n(Triphenylphosphin):n(Imidazol) 1:6:6:12 betrug Lösungsmittel war ultratrockenes Tetrahydrofuran, die Reaktionstemperatur betrug 0 °C.

Eine Reihe von Pyrazol-modifizierten Catalpol-Derivaten in C10-Position (3a–3m) wurde durch Behandlung von C10-Iodocatalpol mit verschiedenen substituierten Pyrazol-Derivaten unter K2CO3 in DMF bei 70 °C synthetisiert (Abb. 6). Wenn das unsubstituierte Pyrazol verwendet wurde, konnte die Reaktion reagieren und eine Ausbeute von 70 % (3a) erzielen. Wenn Pyrazol durch die elektronenschiebende Gruppe (–CH3) ersetzt wurde, kann die Reaktion gut ablaufen, unabhängig davon, ob es sich um C3- oder C5-substituierte (3b–3c) oder C3- und C5-substituierte Pyrazole (3d) handelt. Pyrazol-modifizierte Catalpol-Derivate können auch in moderaten Ausbeuten erhalten werden, wenn Pyrazol in C4-Position durch ein Halogenatom (3e–3i) ersetzt wurde. Wenn das Pyrazol in C4-Position durch elektronenziehende Gruppen (–NO2, –CF3) ersetzt wurde, kann diese Reaktion in hohen Ausbeuten (3j–3m) erhalten werden. Unter diesen optimalen Reaktionsbedingungen können sowohl elektronenschiebende als auch elektronenziehende substituierte Pyrazolverbindungen mit Catalpol reagieren, um eine Reihe von Pyrazol-modifizierten Catalpol-Derivaten mit hoher Ausbeute zu erzeugen.

Synthese von Pyrazol-modifizierten Catalpol-Derivaten.

Die Zielverbindungen wurden auf ihre Antikrebsaktivität gegen menschliche Krebszelllinien unterschiedlicher Herkunft untersucht, darunter Eca109 (menschliche Speiseröhrenkrebs-Zelllinie) und EC9706 (menschliche Speiseröhrenkrebs-Zelllinie), PANC-1 (menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinie), BxPC- 3 (menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinie) und HPDE6-C7 (menschliche normale Pankreas-Duktal-Epithelzelllinie) mittels MTT-Assay.

Menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebszellen BxPC-3 und PANC-1 und menschliche normale Pankreasgangepithelzellen HPDE6-C7 wurden von der Cell Bank des Shanghai Institute of Biochemistry der Chinesischen Akademie der Wissenschaften erworben. Die in den Experimenten verwendeten menschlichen Speiseröhrenkrebszelllinien Eca109 und EC9706 wurden von der American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) bezogen.

Mit der MTT-Methode wurde die hemmende Wirkung der Zielverbindung auf die Zellbildung von in vitro kultivierten Eca109- und EC9706-Zellen untersucht. Die Wirkstoffkonzentration betrug 2 mM. Aus den vorläufigen Ergebnissen in Tabelle 2 ist ersichtlich, dass Catalpol eine schwache Zellhemmwirkung hat (ergänzende Abbildung S3). Und Verbindung 3e hat eine starke hemmende Wirkung auf Eca109- und EC9706-Zellen. Für Eca109-Zellen betrug die Zellüberlebensrate 24 Stunden nach der Behandlung mit einer Arzneimittelkonzentration von 2 mM 62 % und 48 Stunden lang 35 %. Für EC9706-Zellen betrug die Zellüberlebensrate 24 Stunden nach der Behandlung mit einer Arzneimittelkonzentration von 2 mM 48 % und 48 Stunden 31 % (ergänzende Abbildung S4).

Mit der MTT-Methode wurde die hemmende Wirkung von Catalpol und seinen Derivaten auf die Zellbildung von in vitro kultivierten PANC-1-, BxPC-3- und HPDE6-C7-Zellen untersucht. Die Arzneimittelkonzentration betrug 1 mg/ml. Aus den vorläufigen Ergebnissen in Tabelle 3. Catalpol und seine Derivate besaßen eine relativ schwache Hemmwirkung auf zwei Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien. Es ist ersichtlich, dass Catalpol eine schwache zellhemmende Wirkung hat. Nach 72 Stunden zeigten die Verbindungen 3g und 3k bei der PANC-1-Zelle eine stärkere Hemmwirkung als Catalpol, und bei der BxPC-3-Zelllinie zeigten die Verbindungen 3d und 3k eine stärkere Hemmwirkung als Catalpol. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Catalpol und seinen Derivaten nahezu keine Wirkung auf die normale Pankreasgangepithelzelle des Menschen (HPDE6-C7) hatte. Daher sind Catalpol und seine Derivate möglicherweise nicht besonders toxisch.

Gemäß den Anti-Speiseröhrenkrebs-Daten von Catalpol und seinen Derivaten zeigten die Ergebnisse, dass die Parazolstrukturen eine wichtige Rolle in der Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) für die Hemmwirkung von Speiseröhrenkrebszellen spielen. Der SAR wurde anhand der Variablen der „R“-Gruppen diskutiert (Abb. 7). Die Variation der Aktivitäten beruht auf variablen Merkmalen an R1, R2 und R3, wobei Verbindung 3e mit Brom-(Halogen)-Substituenten in C3-Position von Pyrazol an der C10-Position von Catalpol die größte Aktivität zeigte. Zweitens war die Anti-Speiseröhrenkrebs-Aktivität von R1-Halogen-substituierten Verbindungen anderen substituierten Verbindungen überlegen.

Struktur-Aktivitäts-Beziehung von Catalpol und seinen Derivaten auf Bauchspeicheldrüsen- und Speiseröhrenkrebszellen.

Gemäß den Anti-Bauchspeicheldrüsenkrebs-Daten von Catalpol und seinen Derivaten zeigten die Ergebnisse, dass die Pyrazolderivate mit Substituentenstrukturen eine wichtige Rolle in der Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) für die Hemmaktivitäten von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen spielen. Der SAR wurde anhand der Variablen der „R“-Gruppen diskutiert (Abb. 7). Die Variation der Aktivitäten beruht auf variablen Merkmalen an R1, R2 und R3, unter anderem haben Catalpol und seine Derivate eine schwache Hemmwirkung auf Bauchspeicheldrüsenkrebs. Die Aktivität von Catalpol-Derivaten mit Substituenten bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist etwas stärker als die von Catalpol selbst.

Um den Synthesemechanismus und den biologischen Aktivitätsmechanismus von Catalpol zu untersuchen, haben wir eine vorläufige Untersuchung computergestützter theoretischer Berechnungen durchgeführt.

Die Struktur von Catalpol enthält sechs Hydroxylgruppen, von denen zwei primäre Hydroxylgruppen (C10-OH, C6′-OH) basierend auf theoretischen Berechnungen unterschiedliche Reaktivität aufweisen, und das Aglycon (C10-OH) ist besser als die primäre Hydroxylgruppe Glucose (C6′-OH). Gemäß dem klassischen Hydroxyliodierungsreaktionsprozess21 haben wir vermutet, dass der Reaktionsmechanismus des mit Jod modifizierten Catalpol-Derivats in Abb. 8 dargestellt ist. Imidazol, Triphenylphosphin und Jod bilden Zwischenprodukt A, das mit dem Catalpol unter Bildung des Zwischenprodukts B reagierte, dann N– P- und O-H-Bindungen wurden intramolekular aufgebrochen, um das Zwischenprodukt C zu erhalten, gefolgt von einer intermolekularen nukleophilen Substitution, um die Endverbindung 2a zu erhalten.

Reaktionsmechanismus der Jodierung.

Der Mechanismus der pharmakologischen Aktivität in dieser Studie wurde vorab durch molekulares Docking untersucht. In dieser Studie wurde AutoDock Tools 1.5.6 für das molekulare Docking verwendet. Es wurde bestätigt, dass die Expression von VEGFR-2 in Krebsgewebe in engem Zusammenhang mit der Tumorangiogenese, der Regulation, dem Auftreten, der Entwicklung und der Metastasierung von Krebs steht 22. Laut früherer Literaturrecherche wurde festgestellt, dass VEGFR-2 in stark exprimiert wurde Bauchspeicheldrüsenkrebs und Speiseröhrenkrebs23,24. Wir haben eine kristallographische Struktur der menschlichen VEGFR-2-Protein-Tyrosinkinase (PDB-ID: 4AGD) als potenzielles Ziel ausgewählt, die aus der Datenbank RCSB PDB (RCSB Protein Data Bank) extrahiert wurde. Die erhaltenen 13 Verbindungen 3a–3m und der ursprüngliche Proteinligand (Ligand) wurden vorbehandelt und nach Strukturoptimierung und Ladungsberechnung im pdbqt-Format gespeichert. Der Proteinkristall wurde vorbehandelt, indem gezielt Wassermoleküle und nicht standardmäßige Rückstände entfernt und durch Wasserstoffatome ersetzt wurden. Das Protein wurde auf starr eingestellt, die kleinen Moleküle auf flexibel und die Konformationssuche wurde mit dem genetischen Lamarck-Algorithmus durchgeführt. Die Mittelkoordinate des Gitterkastens ist x = 51,335 y = − 2,78 z = − 15,563 und die Die Anzahl der Läufe beträgt 10.

Die 13 Verbindungen wurden mit dem Liganden verbunden, der mit der VEGFR-2-Bindungstasche erhalten wurde. Bei der Analyse des Protein-Docking-Scores wurde festgestellt, dass die synthetisierten Pyrazol-modifizierten Catalpol-Derivate und VEGFR-2 gut angedockt werden konnten. Die spezifischen Docking-Score-Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Durch Docking-Scoring wurden die besten Verbindungen 3e für die Bindung an das Rezeptorprotein ausgewählt und ihre Wechselwirkung mit dem Zielenzym untersucht. Die freie Bindungsenergie der Verbindung 3e an das Zielenzym betrug −6,97 kcal/mol und war damit deutlich höher als die von Catalpol (−4,5 kcal/mo1). Dies zeigt, dass die für die Synthese konzipierten Catalpol-Derivate alle starke Zielenzym-Wechselwirkungen aufweisen. Mithilfe der Bewertungsfunktion im Discovery Studio 2016 Client zeigte die Analyse des Bindungsmusters mit den Zielenzymen, dass es vier Hauptwechselwirkungen zwischen Ligand und Protein gibt, nämlich hydrophobe Bindungs-Alkyl-Wechselwirkung, Kohlenwasserstoffbindung, Wasserstoffbrücken-Wechselwirkung und π-Alkyl-Wechselwirkung. Verbindung 3e interagiert hauptsächlich mit den Aminosäureresten LEU840, um hydrophob bindende Alkyle zu bilden, und bildet Kohlenwasserstoffbindungen mit den Aminosäureresten LYS920 und CYS919, während die Hydroxylgruppe am Mutterkern von Catalpol-Derivaten Wasserstoffbrückenbindungen mit den Aminosäureresten LEU840 und LYS838 bildet erhöht die Kombination von Verbindungsmolekülen und Zielenzymen. Es ist ersichtlich, dass die Bindungswirkung von Verbindung 3e mit 4AGD und die Bindungswirkungsart des Proteins mit dem ursprünglichen Liganden ähnlich sind. Es kann spekuliert werden, dass Verbindung 3e eine potenziell hemmende Wirkung auf VEGFR-2 hat. Die Wechselwirkungen wurden in den Abbildungen dargestellt. 9 und 10.

Die Wechselwirkungen zwischen Verbindung 3e und VEGFR-2.

Die Wechselwirkungen zwischen Ligand und VEGFR-2.

Catalpol ist eine Polyhydroxyverbindung und es ist schwierig, ihre Hydroxylgruppe an der spezifischen Position zu modifizieren. In dieser Arbeit wurde eine einfache Methode zur heterozyklischen Pyrazol-Modifikation an der Hydroxylgruppe von Catalpol an der C10-Position erfunden, ohne den Stamm von Catalpol zu beschädigen, und eine Reihe von Catalpol-Derivaten wurde unter Verwendung des Prinzips der Arzneimittelkombination synthetisiert. Die Anti-Speiseröhren-Aktivität und die Anti-Bauchspeicheldrüsenkrebs-Aktivität dieser Pyrazol-modifizierten Catalpol-Derivate wurden getestet. Der Reaktionsmechanismus und der Aktivitätsmechanismus wurden vorab untersucht. Schließlich weist die Verbindung 3e eine gute antiösophageale Aktivität auf und dürfte sich zu einem neuen Medikamentenkandidaten entwickeln.

Alle für diese Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel (und seinen ergänzenden Informationsdateien) enthalten.

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Diese Arbeit wurde finanziell vom Henan Provincial Science and Technology Research Project (222102310231) und der Zhongjing Scholars Research Funding der Henan University of Chinese Medicine (00104311-2022-1-1-8) unterstützt.

Diese Autoren trugen gleichermaßen bei: Yuanfang Kong und Shuanglin Liu.

Henan-Universität für Chinesische Medizin, Zhengzhou, 450046, Henan, China

Yuanfang Kong, Shuanglin Liu, Shaopei Wang, Bin Yang, Wei He, Hehe Li, Siqi Yang und Chunhong Dong

Henan Polysaccharide Research Center, Zhengzhou, 450046, Henan, China

Shuanglin Liu, Shaopei Wang und Chunhong Dong

Henan Key Laboratory of Chinese Medicine for Polysaccharides and Drug Research, Zhengzhou, 450046, Henan, China

Shuanglin Liu, Shaopei Wang und Chunhong Dong

Abteilung für Angewandte Chemie, Zhengzhou University of Light Industry, ZhengzhouHenan, 450001, China

Guoqing Wang

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YFK: beteiligte sich an der Gestaltung und Durchführung chemischer Experimente, analysierte und interpretierte die Daten und beteiligte sich an der Erstellung des Manuskripts (experimenteller Teil); SLL: führte chemische Experimente durch und beteiligte sich an der Erstellung des Manuskripts; SPW: entwarf die molekularen Docking- und Dynamiksimulationen, analysierte und interpretierte die Daten und beteiligte sich am Schreiben des Manuskripts; BY, WH, HHL und SQY: führten und akquirierten zellbiologische Experimente, analysierten und interpretierten die Daten und beteiligten sich an der Erstellung des Manuskripts; GQW und CHD: Konzeption der Studie, Entwurf der Chemieexperimente, Analyse und Interpretation der Daten, Erstellung des Manuskripts und Durchführung der Projektverwaltung. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Korrespondenz mit Guoqing Wang oder Chunhong Dong.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Kong, Y., Liu, S., Wang, S. et al. Design, Synthese und Bewertung der Antikrebsaktivitäten neuer Pyrazol-modifizierter Catalpol-Derivate. Sci Rep 13, 7756 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-33403-9

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Eingegangen: 15. November 2022

Angenommen: 12. April 2023

Veröffentlicht: 12. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33403-9

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