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Jul 23, 2023

Design, Synthese und In-silico-Studien von Chinolin

Scientific Reports Band 12, Artikelnummer: 14019 (2022) Diesen Artikel zitieren 1857 Zugriffe 10 Zitate Metrikdetails In dieser Studie wurden 18 neuartige Benzo[d]imidazol-Derivate auf Chinolinbasis untersucht

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 14019 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

In dieser Studie wurden 18 neuartige Benzo[d]imidazol-Derivate auf Chinolinbasis synthetisiert und auf ihr α-Glucosidase-hemmendes Potenzial untersucht. Alle Verbindungen in der Serie außer 9q zeigten eine signifikante α-Glucosidase-Hemmung mit IC50-Werten im Bereich von 3,2 ± 0,3–185,0 ± 0,3 µM im Vergleich zum Standardarzneimittel Acarbose (IC50 = 750,0 ± 5,0 µM). Eine kinetische Studie zeigte, dass Verbindung 9d als wirksamstes Derivat gegen α-Glucosidase ein Inhibitor vom kompetitiven Typ war. Darüber hinaus zeigte die molekulare Docking-Studie die wirksamen Bindungswechselwirkungen von 9d mit dem aktiven Zentrum des α-Glucosidase-Enzyms. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die entwickelten Verbindungen das Potenzial haben, als neue Antidiabetika weiter untersucht zu werden.

Diabetes mellitus (DM) ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die durch Hyperglykämie mit einer Störung des Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsels im Körper gekennzeichnet ist1. DM gilt mit rund 450 Millionen Fällen weltweit im Jahr 2019 als wichtige Bedrohung für die öffentliche Gesundheit. Diese Zahl wird voraussichtlich bis 2045 weltweit auf 700 Millionen ansteigen, was bestätigt, dass in diesem Bereich weitere Maßnahmen erforderlich sind2,3. Eine langfristige DM kann das Risiko verschiedener gesundheitlicher Komplikationen erhöhen, darunter Blindheit, Nierenversagen, Fußamputation sowie Herz-Kreislauf-, Retinopathie- und Nierenerkrankungen4. Der Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) wird mit etwa 90 % aller Fälle als eine der Hauptunterformen des DM eingestuft. Es wurde davon ausgegangen, dass eine Blutzuckerkontrolle eine wirksame Prävention und Behandlung von T2DM sein könnte5,6,7.

α-Glucosidase (EC 3.2.1.20) ist ein katalytisches Hydrolaseenzym, das am Bürstensaum des Dünndarms vorhanden ist und Oligosaccharide, Trisaccharide und Disaccharide an ihren nichtreduzierenden Enden zu Glucose und anderen Monosacchariden hydrolysiert7,8,9,10. Die produzierten Monosaccharide, insbesondere Glukose, gelangen in den Blutkreislauf, was zu einer postprandialen Hyperglykämie und damit zu Diabetes führt11,12,13. Daher könnte die Hemmung der α-Glucosidase die Kohlenhydratverdauung verringern, die Glukoseaufnahme verzögern und folglich den Blutzuckerspiegel senken14,15. Das Enzym α-Glucosidase kann durch Acarbose, Voglibose und Miglitol mit suboptimaler Wirksamkeit gehemmt werden16. Außerdem kann die langfristige Verabreichung des genannten Inhibitors verschiedene Nebenwirkungen wie Bauchschmerzen, Durchfall und Blähungen verursachen. Daher besteht ein dringender Bedarf an wirksamen Inhibitoren zur Bekämpfung von α-Glucosidase17,18,19.

In den letzten Jahrzehnten erregten verschiedene synthetische kleine Moleküle, darunter Benzo[d]imidazol20, Isatin21, Benzo[b]thiophen22, Pyrimidin23, Xanthon24, Chromen6, Azol18,25 gegen α-Glucosidase, zunehmende Aufmerksamkeit.

Im Hinblick auf die vielversprechenden antidiabetischen Eigenschaften des heterozyklischen Chinolon-Gerüsts und der Benzo[d]imidazol-Einheit wurden in dieser Studie die neuartigen Serien von Benzo[d]imidazolen auf Chinolinbasis mit verschiedenen Acetamid-Derivaten synthetisiert und auf ihr Hemmungspotenzial gegenüber dem untersucht α-Glucosidase-Enzym. Außerdem wurden kinetische und molekulare Docking-Studien der wirksamsten Verbindung durchgeführt, um deren Hemmmuster gegenüber α-Glucosidase zu bewerten.

In den letzten Jahren wurden mehrere nicht auf Zucker basierende α-Glucosidase-Inhibitoren identifiziert. Das zufällige Screening der hauseigenen Bibliothek führte zur Einführung von Verbindung A (Abb. 1), die eine Benzo[d]imidazol-Einheit mit guter Wirksamkeit gegen α-Glucosidase20 trägt. Die anschließende Strukturoptimierung von A führte zu einer Reihe neuartiger 2-Phenyl-1H-benzo[d]imidazol-Derivate (Verbindung B und C) mit IC50-Werten im Bereich von 0,71 bis > 100 µM im Vergleich zur Acarbose als a Positivkontrolle mit einem IC50-Wert von 258,53 ± 1,27 µM. Eine vorläufige Studie über Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SARs) ergab, dass der Benzo[d]imidazol-Kern eine Schlüsselrolle bei der Hemmung der α-Glucosidase-Aktivität spielt17.

Schematische Darstellung zuvor beschriebener α-Glucosidase-Inhibitoren und neu entwickelter Verbindungen.

Neuere Studien zeigten außerdem die α-Glucosidase-hemmende Wirkung chinolinhaltiger Verbindungen. Die vorläufigen Bioassay-Ergebnisse zeigten, dass die Verbindungen D und E (Abb. 1) im Vergleich zu Acarbose eine signifikante Hemmwirkung hatten (IC50 = 66,5 ± 1,5 µg/ml)26. Um die α-Glucosidase-Hemmaktivität von Chinolon-Derivaten weiter zu verbessern, wurde die Strukturmodifikation durchgeführt. Diese Analoga zeigten ein Hemmpotenzial mit IC50-Werten im Bereich zwischen 2,60 und 102,12 μM (Verbindung F, Abb. 1)27.

Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Methylthioacetamid-Einheit (Verbindungen G und H) nicht nur die α-Glucosidase-Hemmung verbessern kann, indem sie eine optimale Struktur erzeugt, um effektiv am aktiven Zentrum teilzunehmen, sondern auch eine geeignete Stelle für die Derivatisierung bereitstellt28,29,30.

In diesem Zusammenhang wurde die molekulare Hybridisierung als leistungsstarkes Werkzeug für die Arzneimittelentwicklung eingesetzt, sodass Benzo[d]imidazol und Chinolin als wirksame heterozyklische Pharmakophore an verschiedene Acetamid-Derivate konjugiert wurden. Neu entwickelte Verbindungen wurden synthetisiert und auf ihre α-Glucosidase-hemmende Wirkung hin untersucht. Es wurden vorläufige SAR-Studien durchgeführt. Darüber hinaus wurden kinetische Studien sowie In-silico-Bewertungen durchgeführt, um die Bindung des Wirkstoffs an das Enzym zu bewerten.

Die Synthese der Verbindungen 9a–r ist in Abb. 2 schematisch dargestellt. Kurz gesagt wurde Phosphorylchlorid in N,N-Dimethylformamid (DMF) unter Rückflussbedingungen 15 Stunden lang tropfenweise zum kalten N-Phenylacetamid (1) gegeben, um 2- zu erhalten. Chlorchinolin-3-carbaldehyd (2)31. Verbindung 2 und Natriumsulfid wurden dann in DMF gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um 3-Formyl-2-mercaptochinolin (3)32 zu erhalten. Anschließend ergab die Reaktion von O-Phenylendiaminen (4) und 3-Formyl-2-mercaptochinolin (3) in Gegenwart von Natriummetabisulfit in DMF bei 150 °C für 2 Stunden die Zielverbindung 533. Synthese der gewünschten Verbindungen 8a–r wurde durch die Reaktion von Anilinderivaten (6a–r) mit Chloracethylchlorid (7) in DMF34 durchgeführt. Schließlich führte die Reaktion der Verbindungen 8a–r und Verbindung 5 in Aceton in Gegenwart von K2CO3 zur Bildung der Produkte 9a–r35. Die Struktur aller Verbindungen wurde mittels NMR- und IR-Spektroskopie sowie Elementaranalyse bestätigt.

Synthese der Verbindungen 9a–r.

Die Ergebnisse des α-Glucosidase-Hemmtests sind in Tabelle 1 dargestellt. Im Allgemeinen zeigten alle Verbindungen eine signifikante α-Glucosidase-Hemmung mit IC50-Werten im Bereich von 3,2 ± 0,3 bis 185,0 ± 0,3 µM im Vergleich zu Acarbose mit einem IC50-Wert von 750,0 ± 5,0 µM. Die Ausnahme kam auf 9q zurück, wo IC50 > 750 angezeigt wurde.

Wie in Tabelle 1 zu sehen ist, zeigte die Phenylacetamid-tragende Benzimidazol-Thiochinolin-Struktur gute Hemmaktivitäten gegen α-Glucosidase (9a, IC50 = 30,2 ± 0,4 µM). Der Einbau eines Fluoratoms in der ortho-Position von Phenylacetamid (9b) führte zu einem etwa doppelt so hohen Wirksamkeitsverlust im Vergleich zu 9a. Darüber hinaus führte die Änderung der Position von ortho zu para in Verbindung 9c (IC50 = 13,5 ± 0,6 µM) zum zweiten wirksamen Derivat im Halogen-substituierten Satz.

Impotenterweise führte die Einführung von 3-Chlorphenyl an der R-Position, Verbindungen 9d, zu einer signifikanten α-Glucosidase-Hemmung (IC50 = 3,2 ± 0,3 µM) mit einer etwa 250-fachen Verbesserung der Wirksamkeit im Vergleich zur Positivkontrolle Acarbose. Tatsächlich hatte Verbindung 9e (R = 4-Chlorphenyl, IC50 = 110,4 ± 0,2 µM) im Vergleich zu 9d eine geringere Aktivität. Der Ersatz der Chlorsubstitution durch Brom führte zu den Verbindungen 9f und 9g. Verbindung 9f (R = 2-Bromphenyl) war ein weiteres wirksames Derivat im Halogen-substituierten Satz (IC50 = 23,4 ± 0,2 µM). Allerdings war die Umwandlung der 2-Br-Substitution in 4-Br im Vergleich zu 9f nicht günstig (9g, IC50 = 185,0 ± 0,3 µM). Darüber hinaus zeigte 9h als mehrfach substituiertes Chlorderivat mit schlechteren Aktivitäten im Vergleich zu 9c im Vergleich zu Acarbose immer noch eine vielversprechende Wirksamkeit.

Insgesamt hatte die monoelektronenziehende Gruppe (EWG) in para-Position eine destruktive Wirkung auf α-Glucosidase, während ortho- und meta-Position günstiger zu sein scheinen. Die Ausnahme in diesem Trend bildete wieder 9c mit 4-Fluor. Dies könnte auf die geringere Größe und bessere Elektronegativität im Vergleich zu den übrigen Halogenderivaten zurückzuführen sein.

Die Bewertungen von 9j–m als monoelektronendonatorisch substituierte Gruppe (EDG) zeigten eine allgemeine Verbesserung der Wirksamkeit, sodass 9l (R = 4-Methoxyphenyl) mit einem IC50 von 5,7 ± 0,3 μM als der wirksamste Inhibitor in kategorisiert wurde Diese Gruppe ist der zweitgrößte Eintrag unter allen Derivaten, gefolgt von 9k (R = 4-Methylphenyl) und 9j (R = 2-Methylphenyl). Als nächstes wurde die Bewertung der Verbindungen 9n und 9o durchgeführt und enttäuschenderweise verzeichnete 9o mit einer symmetrischen mehrfach substituierten Einheit (R = 2,6-diCH3, IC50 = 147,0 µM) eine Verringerung der Aktivität im Vergleich zu 9n. Das 9o-Derivat zeigte jedoch immer noch eine etwa achtfache Verbesserung der Wirksamkeit im Vergleich zu Acarbose mit einem IC50-Wert von 750,0 µM.

Genaue Untersuchungen der 9j-o-Derivate zeigten auch, dass die Position der Substitutionen im Vergleich zur Lipophilie der Einheit die dominanteste Rolle bei der Hemmung zu spielen scheint.

Es wurden auch Ringsubstitutionsbewertungen durchgeführt, bei denen Phenyl (9a) durch Naphthyl (9p) ersetzt wurde. Eine Verbesserung der Aktivität zeigte, dass eine Massenstruktur günstiger ist.

Als nächstes zeigte die Untersuchung der SAR, dass Nitro- (9i, IC50 = 19,7 ± 0,2 µM) und Methoxy-Einheiten (9l, IC50 = 5,7 ± 0,3 µM) optimale Substituenten an der para-Position von Phenylacetamid waren, die die α-Glucosidase-Hemmung verbesserten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine solche Substitution wahrscheinlich die Ligand-Protein-Wechselwirkung mit dem aktiven Zentrum der α-Glucosidase verstärken könnte.

9q und 9r wurden ebenfalls synthetisiert, um die Rolle der Verlängerung des Linkers zwischen Arylsubstitutionen und der Thioacteamid-Einheit zu bewerten. Verbindung 9q mit Benzylsubstitution zeigte eine dramatische Verringerung der α-Glucosidase-Hemmung im Vergleich zu 9a, das den destruktiven Effekt der Verlängerung des Linkers in den unsubstituierten Derivaten aufwies. Außerdem gab es einen ähnlichen Trend in der Wirksamkeit von 9r mit 4-Fluorbenzyl im Vergleich zu 9c (R = 4-Fluorphenyl).

Die Zusammenfassung der SARs zur Verbesserung der α-Glucosidase-Hemmaktivität ist in Abb. 3 dargestellt. Insgesamt lässt sich erkennen, dass das wirksamste Derivat (9d) im Vergleich zu den berichteten Leitverbindungen einschließlich A bis G eine bessere Hemmaktivität gegen α-Glucosidase aufwies in Abb. 1 bezüglich ihrer Positivkontrolle.

Zusammenfassung der SARs.

Um Einblick in den Wirkungsmechanismus von 9d als stärkstem α-Glucosidase-Inhibitor zu gewinnen, wurden kinetische Messungen durchgeführt. Gemäß Abb. 4a zeigte das Lineweaver-Burk-Diagramm, dass Km mit zunehmender Inhibitorkonzentration allmählich anstieg und Vmax unverändert blieb, was auf eine kompetitive Hemmung hinweist. Die Ergebnisse zeigen, dass 9d an die aktive Stelle des Enzyms gebunden ist und mit dem Substrat um die Bindung an die aktive Stelle konkurriert. Darüber hinaus ergab die Auftragung von Km gegen verschiedene Inhibitorkonzentrationen eine Schätzung der Inhibitionskonstante Ki von 3,2 µM (Abb. 4b).

Kinetik der α-Glucosidase-Hemmung durch 9d. (a) Das Lineweaver-Burk-Diagramm in Abwesenheit und Anwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen von 9d; (b) das sekundäre Diagramm zwischen Km und verschiedenen Konzentrationen von 9d.

Um die Genauigkeit und Validierung von Docking-Verfahren zu ermitteln, wurde das Selbstandocken von Acarbose (als kristallographischer Ligand) durch induziertes Fit-Docking der Schrödinger-Software durchgeführt. Die Ausrichtung der besten Position von Acarbose im aktiven Zentrum von α-Glucosidase und dem kristallographischen Liganden ergab einen RMSD-Wert von 1,73 Å (RMSD sollte weniger als 2 Å betragen), was die Genauigkeit des Andockens bestätigt. Anschließend wurde das gleiche Andockverfahren mit allen Derivaten wiederholt und ihre Bindung an α-Glucosidase analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die In-silico-Studien zeigten, dass die Bindungsenergie von Acarbose −6,14 kcal/mol betrug, während der Glide-Score-Wert von 9a–r zwischen −4,65 und −6,92 kcal/mol lag. Wie man sehen kann, war das wirksamste Derivat im In-vitro-Assay 9d (IC50 = 3,2 ± 0,3) > 9l (IC50 = 5,7 ± 0,3 µM) > 9n (IC50 = 9,8 ± 0,5 µM) > 9k (IC50 = 12,3 ± 0,2). µM) zeigten die besten In-silico-Ergebnisse mit einem Glide-Score-Wert von − 6,92, − 6,33, − 6,90 bzw. − 6,72 kcal/mol. Bewertungen der am wenigsten wirksamen Derivate 9q (IC50 > 750), 9g (IC50 = 185,0 ± 0,3) und 9o (IC50 = 147,0 ± 0,2) zeigen eine geringe Bindungswechselwirkung mit dem Zielenzym mit Bindungsenergien von – 4,30, – 4,65 und – 4,99 Wert.

Die Docking-Ergebnisse zwischen α-Glucosidase und Verbindung 9d sind in Abb. 5 dargestellt. Verbindung 9d wurde gut in das aktive Zentrum eingefügt und verzeichnete einen Glide-Score von –6,92. Verbindung 9d etablierte eine kritische Wasserstoffbrückenwechselwirkung mit Trp481 und Benzimidazol. Außerdem beteiligte sich Benzimidazol an der Pi-Kation-Wechselwirkung mit Arg600. Auf der anderen Seite des Moleküls etablierte 3-Chlorphenylacetamid eine H-gebundene Wechselwirkung mit Asp616 und eine Halogen-gebundene Wechselwirkung mit Leu677. Bemerkenswert ist, dass bei den meisten Derivaten das entworfene Gerüst an den entscheidenden Wechselwirkungen innerhalb des aktiven Zentrums des Enzyms beteiligt war und ähnliche Arten von Wechselwirkungen wie der native Ligand zeigte.

3D- und 2D-vorgeschlagene Bindungsmodi der Verbindungen 9d (blaue Farbe) mit α-Glucosidase.

In dieser Studie wurde eine Reihe neuartiger Benzo[d]imidazole auf Chinolinbasis mit verschiedenen Acetamidderivaten entworfen, synthetisiert und ihre Hemmwirkung gegen α-Glucosidase untersucht. Die meisten dieser Derivate zeigten im Vergleich zu Acarbose als Positivkontrolle eine erhöhte Aktivität. Die Analyse des SAR zeigte, dass die Meta-Chlor-Substitution sowie die polare Gruppe mit potenziellen Wasserstoffwechselwirkungen an der R-Position sich positiv auf die α-Glucosidase-Hemmung auswirkten. Der wirksamste Kandidat dieser Serie, 9d (IC50 = 3,2 ± 0,3 µM), wurde für die weitere biologische Bewertung ausgewählt. Die Untersuchungen der Enzymkinetik zeigten, dass Verbindung 9d die α-Glucosidase auf kompetitive Hemmungsart hemmte (Ki = 3,2 µM). Laut der Docking-Studie passte Verbindung 9d sowohl durch hydrophobe als auch durch Wasserstoffwechselwirkungen gut in das aktive Zentrum der α-Glucosidase. Insgesamt kann verstanden werden, dass das wirksamste Derivat (9d) im Vergleich zu den in Abb. 1 angegebenen Leitverbindungen einschließlich A bis G eine bessere Hemmwirkung gegen a-Glucosidase aufwies als die in Abb. 1 angegebene Positivkontrolle. In-silico-Bewertungen bestätigten die entscheidende Rolle von Benzimidazol und Arylacetamide nehmen an Wechselwirkungen mit der Bindungsstelle eines Enzyms teil.

Angesichts der Tatsache, dass T2DM heutzutage ein Problem für die öffentliche Gesundheit darstellt, wird die Hemmung der α-Glucosidase als wirksamer Ansatz zur Bekämpfung von T2DM angesehen. Es wurde gezeigt, dass Benzo[d]imidazol auf Chinolinbasis, das verschiedene Acetamide trägt, einen neuen Kern bildet, der eine wichtige Rolle bei der Hemmung der α-Glucosidase spielt. Um jedoch die SARs dieser Gruppe von Verbindungen besser zu extrahieren, werden im zukünftigen Projekt Heteroaryl- oder aliphatische Substituenten an der R-Position synthetisiert. Darüber hinaus wird der bioisosterische Ersatz von Benzo[d]imidazol durch andere heteroaromatische Ringe unsere Einblicke in die Entwicklung wirksamerer α-Glucosidase-Inhibitoren erweitern.

Alle Reagenzien wurden aus kommerziellen Quellen bezogen. 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker FT-400 MHz-Spektrometer in DMSO-d6 bestimmt. Alle chemischen Verschiebungen wurden als (δ)-Werte ppm angegeben. Die MS-Spektren wurden mit einem Agilent 7890A-Spektrometer bei 70 eV aufgenommen. Die CHNOS-Analyse wurde mit ECS4010 Costech Company durchgeführt. IR-Spektren wurden mit einem Nicolet, FR-IR Magna 550 erhalten. Der Schmelzpunkt wurde auch mit einem Kofler-Heißtischgerät aufgezeichnet.

Zu N,N-Dimethylformamid (70,0 mmol) im Rundkolben wurde Phosphoroxychlorid (120,0 mmol) tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei 0–5 °C gerührt. In diesen Kolben wurde N-Phenylacetamid (30,0 mmol) gegeben und weitere 30 Minuten gerührt, gefolgt von 5–4 Stunden Rückfluss unter N2-Atmosphäre. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war (DC-Überwachung), wurde die Mischung unter ständigem Rühren in zerstoßenes Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde vakuumfiltriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus EtOAc umkristallisiert, um 2-Chlorchinolin-3-carbaldehyd zu ergeben.

Die Reaktion wurde durch Rühren der Mischung aus 2-Chlorchinolin-3-carbaldehyd 2 (1 mmol) und Natriumsulfid (1 mmol) für 2 Stunden bei Raumtemperatur in trockenem DMF (50 ml) gestartet. Dann wurde die Reaktionsmischung in zerstoßenes Eis gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das gewünschte 2-Mercaptochinolin-3-carbaldehyd zu ergeben, das durch Umkristallisation in Ethanol weiter gereinigt wurde.

2-Mercaptochinolin-3-carbaldehyd (1 mmol) und o-Phenylendiamin (1,2 mmol) wurden in 2 ml DMF gelöst. Unter Rühren bei Raumtemperatur wird 1 mmol Natriummetabisulfit zugegeben und etwa 4 Stunden lang bei 120 °C reagieren gelassen. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Mischung in Eiswasser ausgefällt, filtriert und bei Raumtemperatur getrocknet.

Zu einer Lösung von Anilinderivaten (1 mmol) in DMF (4 ml) wurde bei 0 °C Chloracetylchlorid gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und dann filtriert, um 8a–r zu erhalten. Die erhaltenen Feststoffe wurden dann filtriert, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert.

Eine Mischung aus 3-(1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)chinolin-2-thiol (1 mmol) und Kaliumcarbonat (1,5 mmol) in DMF wurde 15–20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde N-Chloracetylanilin (1,2 mmol) zu der obigen Reaktionsmischung gegeben und weitere 4–5 Stunden gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde eiskaltes Wasser zur Reaktionsmischung gegeben und 20 Minuten lang gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen. Der gewonnene Rohfeststoff wurde durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 93 %; MP = 180–182 °C; IR (KBr, vmax) 3310 (NH), 3025 (C–H aromatisch), 2970 (CH2 aliphatisch), 1675 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 (s, 1H, NH), 9,07 (s, 1H, H3), 8,47 (s, 1H, H4), 8,19 (d, J = 8,00 Hz, 1H, H8 ), 8,10 (d, J = 8,60 Hz, 1H, H5), 7,86 (t, J = 8,40 Hz, 1H, H7), 7,81(d, J = 7,6 Hz, 2H, H2, H6), 7,65 (t, J = 8,00 Hz 1H, H4), 7,41 (t, J = 7,90 Hz, 2H, H3, H5), 7,16 (t, J = 7,40 Hz, 1H, H3) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167,80, 157,98, 148,94, 147,10, 143,98, 139,79, 136,69, 135,03, 131,63, 129,24, 128,79, 127,65, 126. 76, 125,08, 123,74, 123,63, 123,20, 123,40, 119,78, 119,48, 112,01, 36,55 ppm; ESI–MS (C24H18N4OS): berechnetes m/z 410,15 [M + H]+, beobachtetes m/z 410,10 [M + H]+ Anal. Berechnet. Für C24H18N4OS C, 70,22; H, 4,42; N, 13,65; Gefunden: C, 70,39; H, 4,60; N, 13,76;

Brauner Feststoff; Ausbeute: 87 %; MP = 183–185 °C; IR (KBr, vmax) 3325 (NH), 3060 (C–H aromatisch), 2950 (CH2 aliphatisch), 1680 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96–7,88 (m, 1H), 7,82 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35–7,21 (m, 4H), 7,15– 7,00 (m, 3H), 4,23 (s, 2H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168,45, 157,90, 154,95, 152,52 (CF, 1JCF = 243 Hz), 148,91, 147,12, 136,82, 131,63, 128,77, 127,64, 126,90, 126,84, 126,78, 125,48, 125,40, 125,14, 124,86, 124,04, 123,22, 116,00, 115,81, 35,95 ppm; ESI–MS (C24H17FN4OS): berechnetes m/z 428,11 [M + H]+, beobachtetes m/z 428,20 [M + H]+, Anal. Berechnet. für C24H17FN4OS: C, 67,27; H, 4,00; N, 13.08; Gefunden: C, 67,45; H, 4,18; N, 13,24;

Brauner Feststoff; Ausbeute: 89 %; MP = 189–191 °C; IR (KBr, vmax) 3330 (NH), 3025 (C–H aromatisch), 2915 (CH2 aliphatisch), 1640 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,73–7,56 (m, 5H), 7,33–7,26 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,8, 2H), 4,17 (s , 2H), ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ159,57, 157,95 (CF, 1JCF = 238,1 Hz), 157,19, 148,96, 147,09, 136,68, 136,21, 131,63, 128,79, 127,3, 126,76, 125,08, 123,19, 121,25, 121,17 , 115,92, 115,70, 36,49 ppm; ESI–MS (C24H17FN4OS): berechnetes m/z 428,11 [M + H]+, beobachtetes m/z 428,30 [M + H]+, Anal. Berechnet. für C25H18FN3OS: C, 70,24; H, 4,24; N, 9,83; Gefunden: C, 70,41; H, 4,47; N, 9,99.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 89 %; MP = 190–192°; IR (KBr, vmax) 3310 (NH), 3015 (C–H aromatisch), 2880 (CH2 aliphatisch), 1645 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,93–7,77 (m, 4H), 7,66–7,50 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 4,18 (s, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168,42, 167,60, 166,09, 162,75, 157,90, 150,04, 149,10, 147,06, 143,03, 141,29, 136,63, 136,21, 133. 61, 131,56, 130,39, 128,76, 127,59, 126,73, 125,12, 123,23, 123,24, 123,02, 118,97, 117,86, 31,22 ppm; ESI–MS (C24H17ClN4OS): berechnetes m/z 444,08, [M + H]+, beobachtetes m/z 444,20, [M + H]+; Anal. Berechnet. C24H17ClN4OS, C, 64,79; H, 3,85; N, 12,59; Gefunden: C, 64,95; H, 4,02; N, 12,77.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 90 %; MP = 185–187 °C IR (KBr, vmax) 3275 (NH), 3030 (C–H aromatisch), 2980 (CH2 aliphatisch), 1680 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,70 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,50 Hz, 3H), 7,59 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,50 Hz , 2H), 7,29 (d, J = 7,20 Hz, 2H) ppm. ESI–MS (C24H17ClN4OS): berechnetes m/z 444,08, [M + H]+, beobachtetes m/z 444,20, [M + H]+, 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168,06, 157,91, 148,93 , 147,07, 138,77, 136,66, 131,64, 129,16, 128,79, 127,59, 127,14, 126,78, 125,05, 123,15, 120,99, 36,58 ppm; Anal. Berechnet. für C24H17ClN4OS; C, 64,79; H, 3,85; N, 12,59; Gefunden: C, 64,95; H, 3,99; N, 12,79.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 93 %; MP = 181–183 °C; IR (KBr, vmax) 3300 (NH), 3030 (C–H aromatisch), 2965 (CH2 aliphatisch), 1655 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,50 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,67–7,56 (m, 3H), 7,35–7,24 (m, 4H), 7,04 ( t, J = 7,3 Hz, 1H) ppm. ESI–MS (C24H17BrN4OS): berechnetes m/z 490,03, [M + H]+, beobachtetes m/z 488,10, [M + H]+, 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168,25, 157,53, 149,29 , 147,09, 136,81, 136,69, 133,05, 131,53, 128,75, 128,52, 127,87, 126,91, 126,84, 125,93, 125,25, 123,60, 122,90, 116,69, 115,96, 35,84 ppm; Anal. Berechnet. für C24H17BrN4OS C, 58,90; H, 3,50; N, 11,45; Gefunden: C, 59,11; H, 3,69; N, 11,75.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 95 %; MP = 185–187°; IR (KBr, vmax) 3340 (NH), 3025 (C–H aromatisch), 2870 (CH2 aliphatisch), 1640 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,70 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,50 Hz, 3H), 7,60–7,56 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,50 Hz 2H), 7,35–7,25 (m,2H ), 4,17 (s, 2H) ppm. ESI–MS (C24H17BrN4OS): berechnetes m/z 490,03, [M + H]+, beobachtetes m/z 488,10, [M + H]+, 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168,10, 157,91, 148,94 , 147,08, 143,98, 139,19, 136,66, 135,04, 132,07. 131,63, 128,78, 127,60, 126,77, 125,08, 123,76, 123,16, 122,41, 121,49, 121,40, 119,78, 115,18, 112,02, 36,62 ppm; Anal. Berechnet. für C24H17BrN4OS; C, 58,90; H, 3,50; N, 11,45; Gefunden: C, 59,05; H, 3,70; N, 11,62.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 86 %; MP = 188–190 °C; IR (KBr, vmax) 3340 (NH), 3035 (C–H aromatisch), 2960 (CH2 aliphatisch), 1675 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,30 Hz, 1H), 7,75–7,57 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,80 Hz, 1H) , 7,33–7,25 (m, 2H) 4,26 (s, 2H) ppm. ESI–MS (C24H17Cl2N4OS): berechnetes m/z 478,10, [M + H]+, beobachtetes m/z 444,20, [M + H]+, 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168,85, 157,60, 148,88 , 147,10, 136,88, 134,69, 131,65, 129,30, 129,25, 128,79, 128,08, 127,77, 126,91, 126,45, 126,23, 125,19, 123,24, 35,80 ppm; Anal. Berechnet. für C24H16Cl2N4OS C, 60,13; H, 3,36; N, 11,69; Gefunden: C, 60,24; H, 3,49; N, 11,85.

Hellgelber Feststoff; Ausbeute: 93 %; MP = 180–182 °C; IR (KBr, vmax) 3320 (NH), 3020 (C–H aromatisch), 2965 (CH2 aliphatisch), 1670 (C=O), 1555–1350 (NO2) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,30, 2H), 7,86–7,74 (m, 3H), 7,63 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 7,35–7,25 (m, 2H), 4,21 (s, 2H) ppm. ESI–MS (C24H17N5O3S): berechnetes m/z 455,11, [M + H]+, beobachtetes m/z 455,20, [M + H]+, 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169,12, 157,79, 148,91 , 147,01, 145,99, 143,96, 142,54, 136,61, 135,04, 131,67, 128,80, 127,49, 126,81, 125,60, 125,08, 123,79, 123,04, 122,43, 119,79, 119,08, 112,02, 36,80 ppm; ESI–MS (C24H17N5O3S C): berechnetes m/z 455,11 [M + H]+, beobachtetes m/z 455,20 [M + H]+; Anal. Berechnet. für C24H17N5O3S C, 63,29; H, 3,76; N, 15,38; N, 7,31; Gefunden: C, 63,49; H, 3,96; N, 15.55.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 86 %; MP = 179–181 °C; IR (KBr, vmax) 3360 (NH), 3070 (C–H aromatisch), 2980 (CH2 aliphatisch), 1680 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,01 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,10 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,40 Hz, 2H), 7,66–7,46 (m, 4H), 7,30 (t, J = 9,50 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,10 Hz, 2H) , 4,15 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167,54, 158,01, 148,96, 147,11, 137,30, 136,70, 132,52, 131,61, 129,60, 128,77, 127,66, 126,74, 125. 08, 123,23, 119,77, 119,51, 112,02, 36,54, 20,91 ppm ; Anal. Berechnet. für C26H21N3OS: C, 73,73; H, 5,00; N, 9,92; Gefunden: C, 73,92; H, 5,19; N, 10.11.

Cremefest; Ausbeute: 91 %; MP = 181–183 °C; IR (KBr, vmax) 3345 (NH), 3040 (C–H aromatisch), 2900 (CH-aliphatisch), 1670 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,70 Hz, 2H), 7,63–7,48 (m, 4H), 7,29 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 2,23 (s, 3H) ppm. ESI–MS (C26H21N3OS): berechnetes m/z 424,14, [M + H]+, beobachtetes m/z 424,10, [M + H]+ 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 162,6, 160,2, 147,4, 141,2, 140,1, 136,5, 133,7, 132,2, 131,0, 129,4, 128,4, 128,3, 126,2, 126,0, 124,0, 120,9, 28,1, 16,1 ppm; Anal. Berechnet. für C26H21N3OS C: 73,73; H, 5,00; N, 9,92; Gefunden: C, 73,82; H, 5,14; N, 9,99.

Cremefest; Ausbeute: 93 %; MP = 191–193 °C; IR (KBr, vmax) 3340 (NH), 3030 (C–H aromatisch), 2910 (CH-aliphatisch), 1680 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,30 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,90 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,34–7,25 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,71 (s, 3H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167,23, 158,02, 155,60, 148,96, 147,12, 136,71, 132,94, 131,62, 128,78, 127,68, 126,75, 125,08, 123. 24, 121,03, 114,33, 55,58, 36,43 ppm; ESI–MS (C25H20N4O2S): berechnetes m/z 424,14 [M + H]+, beobachtetes m/z 424,10 [M + H]+; Anal. Berechnet. für C25H20N4O2S; C, 68,16; H, 4,58; N, 12,72; Gefunden C: 68,35; H, 4,76; N, 12,90.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 93 %; Schmp. = 178–180 °C; IR (KBr, vmax) 3300 (NH), 3020 (C–H aromatisch), 2975 (CH2 aliphatisch), 1670 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,30 Hz, 1H), 7,75–7,65 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,40 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 2,53 (d, J = 7,70 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,30 Hz, 3H) ppm. ESI–MS (C26H22N4OS): berechnetes m/z 438,55, [M + H]+, beobachtetes m/z 438,10, [M + H]+, 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167,55, 158,00, 148,97 , 147,11, 139,01, 137,47, 136,70, 131,61, 128,78, 128,41, 127,68, 126,75, 125,08, 123,24, 119,61, 36,52, 28,06, 16,18, 16 .12 ppm; Anal. Berechnet. für C26H22N4OS; C, 71,21; H, 5,06; N, 12,78; Gefunden: C, 71,39; H, 5,26; N, 12,97.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 93 %; MP = 185–187 °C IR; (KBr, vmax) 3300 (NH), 3020 (C–H aromatisch), 2975 (CH2 aliphatisch) 1675 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,30 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,90 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,60, 2H), 7,15 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,06–6,92 (m, 4H), 4,22 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 167,73, 157,98, 149,00, 147,19, 137,38, 136,87, 136,66, 131,60, 131,57, 128,81, 127,77, 127,33, 126. 77, 125,62, 125,15, 123,78, 123,39, 35,74, 20,59, 14,47 ppm; ESI–MS (C26H22N4OS): berechnetes m/z 438,15 [M + H]+, beobachtetes m/z 438,10 [M + H]+; Anal. Berechnet. für C26H22N4OS C, 71,21; H, 5,06; N, 12,78; Gefunden C: 71,39; H, 5,26; N, 12,91.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 93 %; MP = 185–187 °C; IR (KBr, vmax) 3325 (NH), 3045 (C–H aromatisch), 2980 (CH2 aliphatisch) 1665 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,11 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,03 (t, J = 8,40 Hz, 2H), 7,84 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 7,35–7,25 (m, 2H), 7,07–6,98 (m, 4H), 4,24 (s, 1H), 2,05 (s, 6H) ppm . ESI–MS (C26H22N4OS): berechnetes m/z 438,15 [M + H]+, beobachtetes m/z 438,10 [M + H]+; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 162,6, 161,6, 147,4, 140,9, 139,5, 133,7, 132,7, 132,3, 131,0, 129,4, 128,9, 128,3, 127,9, 127,5, 12 6,3, 126,0, 123,3, 43,3 ppm; Anal. Berechnet. für C26H22N4OS C, 71,21; H, 5,06; N, 12,78; Gefunden C: 71,39; H, 5,26; N, 12,91.

Cremefest; Ausbeute: 91 %; MP = 182–184 °C; IR (KBr, vmax) 3340 (NH), 3030 (C–H aromatisch), 2900 (CH-aliphatisch), 1670 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,90 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86–7,80 (m, 1H), 7,79–7,66 (m, 3H), 7,63 (d, J = 7,70 Hz, 2H), 7,53– 7,44 (m, 2H), 7,37 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,34–7,24 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), ppm. ESI–MS (C28H20N4OS): berechnetes m/z 460,14 [M + H]+, beobachtetes m/z 460,10 [M + H]+; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168,50, 149,01, 147,21, 136,87, 134,23, 134,13, 131,61, 128,84, 128,54, 128,40, 127,79, 126,80, 126. 46, 126,10, 126,06, 125,83, 125,18, 123,40, 122,18, 35,94 ppm; Anal. Berechnet. für C28H20N4OS; C, 73,02; H, 4,38; N, 12,17; Gefunden: C, 73,32; H, 4,55; N, 12.34.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 94 %; MP = 183–185 °C; IR (KBr, vmax) 3310 (NH), 3045 (CH aromatisch), 2975 (CH2 aliphatisch) 1655 (C=O) Cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,11 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,71 (t, J = 6,00 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,70 Hz 1H), 7,62 (t, J = 7,60 Hz, 2H), 7,34–7,25 (m, 2H), 7,21–7,13 (m, 6H ), 4,31 (d, J = 6,00 Hz, 2H), 4,06 (s,1H) ppm. ESI–MS (C26H22N4OS): berechnetes m/z 424,14 [M + H]+, beobachtetes m/z 424,10 [M + H]+; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168,67, 157,83, 149,00, 147,15, 139,83, 136,79, 131,51, 128,73, 128,55, 127,90, 127,45, 127,05, 126. 73, 125,10, 123,39, 42,83, 35,17 ppm; Anal. Berechnet. für C25H20N4OS: C, 70,73; H, 4,75; N, 13,20; Gefunden: C, 70,92; H, 4,90; N, 13.38.

Brauner Feststoff; Ausbeute: 89 %; MP = 186–188 °C; IR (KBr, vmax) 3350 (NH), 3060 (C–H aromatisch), 2975 (CH2 aliphatisch), 1670 (C=O) cm−1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J = 14,20 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,90–7,75 (m, 2H), 7,70 (s, 2H) , 7,60 (s, 1H), 7,39–7,17 (m, 4H), 6,95 (t, J = 8,9, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), ppm. ESI–MS (C25H19FN4OS): berechnetes m/z 442,14 [M + H]+, beobachtetes m/z 442,10 [M + H]+; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168,75, 162,67, 160,27 (CF, 1JCF = 248,00 Hz), 157,81, 149,10, 147,10, 136,74, 136,04, 131,43, 129,49, 129. 41, 128,71, 127,84, 126,71, 125,10, 123,45, 122,98, 115,30, 115,10, 42,20, 35,21 ppm; Anal. Berechnet. für C25H19FN4OS: C, 67,86; H, 4,33; N, 12,66; Gefunden: C, 68,04; H, 4,52; N, 12,81.

Die α-Glucosidase-Hemmaktivitäten aller synthetisierten Derivate wurden gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren getestet9,36.

Die Art der Hemmung der aktivsten Verbindung (9c), identifiziert mit dem niedrigsten IC50, wurde gegen α-Glucosidase bei verschiedenen Konzentrationen von p-Nitrophenyl-α-d-glucopyranosid (4–16 mM) als Substrat in Abwesenheit und Gegenwart untersucht von 9c in verschiedenen Konzentrationen (0, 0,8, 1,6 und 3,2 µM). Ein Lineweaver-Burk-Diagramm wurde erstellt, um die Art der Hemmung zu identifizieren, und der Wert der Michaelis-Menten-Konstante (Km) wurde aus dem Diagramm zwischen dem Kehrwert der Substratkonzentration (1/[S]) und dem Kehrwert der Enzymrate (1/V) bestimmt ) über verschiedene Inhibitorkonzentrationen. Der experimentelle Wert der Inhibitorkonstante (Ki) wurde durch sekundäre Auftragungen der Inhibitorkonzentration [I] gegen Km6 erstellt.

Zur Durchführung der molekularen Modellierungsuntersuchungen wurde die Maestro Molecular Modeling-Plattform (Version 10.5) von Schrödinger, LLC verwendet. Die Röntgenkristallstruktur des Rezeptors wurde aus der PDB-Datenbank heruntergeladen (PDB-ID: 5NN8). Anschließend wird das Protein mit einem Proteinzubereitungsassistenten zubereitet. Zu diesem Zeitpunkt wurden alle Wassermoleküle und kokristallisierten Liganden entfernt, die fehlenden Seitenketten und Schleifen wurden mit dem Prime-Tool gefüllt und PROPKA ordnete H-Brücken bei pH 7,4 zu. Zur Vorbereitung der Liganden wurden die 2D-Strukturen der Liganden in ChemDraw (Version 16) gezeichnet und in SDF-Dateien umgewandelt, die vom Ligprep-Modul weiterverwendet wurden. Liganden wurden durch OPLS_2005-Kraftfeld unter Verwendung von EPIK bei einem Ziel-pH-Wert von 7,0 ± 2 hergestellt. Die Gitterbox wurde für jede Bindungsstelle unter Verwendung von Einträgen mit einer Boxgröße von 25 Å generiert, alle Derivate wurden an Bindungsstellen mittels induzierter Passdockung angedockt. Angabe von 10 Posen pro Ligand zur Bildung des endgültigen Komplexes9,37.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel und seinen ergänzenden Informationsdateien enthalten.

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Die Autoren danken dem National Institute for Medical Research Development (NIMAD) (Fördernummer: 4000379) und dem Forschungsrat der Teheraner Universität für medizinische Wissenschaften und Gesundheitsdienste (Fördernummer: 1400-2-411-53423) für die finanzielle Unterstützung. Teheran, Iran.

Forschungszentrum für Endokrinologie und Stoffwechsel, Institut für klinische Wissenschaften für Endokrinologie und Stoffwechsel, Medizinische Universität Teheran, Teheran, Iran

Milad Noori, Navid Dastyafteh, Minoo Khalili, Bagher Larijani und Mohammad Mahdavi

Abteilung für Medizinische Chemie, Fakultät für Pharmazie, Medizinische Universität Teheran, Teheran, Iran

Ali Davoodi, Mehdi Asadi und Massoud Amanlou

Forschungszentrum für Stammzellentechnologie, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran

Aida Iraji & Mehdi Dianatpour

Zentrales Forschungslabor, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran

Aida Iraqi

Forschungszentrum für Zell- und Molekularbiologie, Gesundheitsforschungsinstitut, Medizinische Universität Babol, Babol, Iran

Maryam Mohammadi Khanaposhtani

Abteilung für Pharmazeutische Biotechnologie, Forschungszentrum der Fakultät für Pharmazie und Biotechnologie, Medizinische Universität Teheran, Teheran, Iran

Somayeh Mojtabavi und Mohammad Ali Faramarzi

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MN synthetisierte Verbindungen. AD synthetisierte Verbindungen. AI führte eine Docking-Studie durch und trug zur Erstellung des Manuskripts bei. MA führte eine chemische Analyse durch. ND und MA trugen zum Design und zur Charakterisierung von Verbindungen bei. MK führte den biologischen Test durch. MMK synthetisierte Verbindungen. SM trug zum Design und zur Charakterisierung von Verbindungen bei. MD überwachte die biologischen Tests. MAF überwachte die biologischen Tests. BL trug zum Design und zur Charakterisierung von Verbindungen bei. MA überwachte alle Phasen der Studie. MM überwachte alle Phasen der Studie. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Massoud Amanlou oder Mohammad Mahdavi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Noori, M., Davoodi, A., Iraji, A. et al. Design, Synthese und In-silico-Studien von Benzo[d]imidazol auf Chinolinbasis mit verschiedenen Acetamidderivaten als wirksame α-Glucosidase-Inhibitoren. Sci Rep 12, 14019 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18455-7

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Eingegangen: 07. Februar 2022

Angenommen: 11. August 2022

Veröffentlicht: 18. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18455-7

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